Воспалительные заболевания кишечника. Роль витамина D в лечении ВЗК

Воспалительные заболевания кишечника. Роль витамина D в лечении ВЗК5

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение
Источник и метаболизм витамина D. Его роль в регуляции иммунитета и патогенезе аутоиммунных заболеваний
Связь между витамином D и микробиотой кишечника
Роль сывороточной концентрации витамина D в клинических исходах ВЗК
Роль терапии добавками витамина D в клинических исходах ВЗК
Роль солнечного ультрафиолетового облучения и кожного синтеза витамина D в клинических исходах ВЗК
Ограничения текущих исследований
Вывод
Актуальные вопросы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические иммуноопосредованные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, состоящее из двух основных категорий (диагнозов):

  • неспецифический язвенный колит (НЯК);
  • болезнь Крона.

Точная этиология (причины возникновения) ВЗК остаётся неизвестной.

Общие симптомы ВЗК включают диарею, боль в животе схваткообразного характера, ощущение неполного опорожнения кишечника и ложные позывы на дефекацию, свищи, анальные трещины, снижение массы тела, анемию, гематохезию (кровь в кале) и внекишечные проявления в виде общей слабости, недомогания, повышения температуры, потери аппетита, а также влияние болезни на другие органы (например, почки).

Лечение ВЗК предполагает применение препаратов 5-АСК (Сульфасалазин, Салофальк, Месакол, Пентаса, Кансалазин, Мезавант, и др.), Будесонид, кортикостероиды, а также Инфликсимаб, Ремикейд, Водолизумаб, Циклоспорин и др.

Классические рекомендации по питанию отсылают к диете №4, при которой блюда отваривают или готовят на пару с последующей гомогенизацией (протиранием). Диета исключает использование продуктов, усиливающих процессы брожения и гниения в кишечнике, а именно молоко, сладости, бобовые, грубую клетчатку (свежие овощи, зелень, фрукты и ягоды), все блюда, стимулирующие желчеотделение, секрецию желудка и поджелудочной железы (соусы, пряности, закуски). Режим питания дробный – 5–6 раз в день.

Последние исследования показали, что непереваренные углеводы вызывают чрезмерный рост бактерий толстой кишки. Специфическая углеводная диета показала эффективность для уменьшения воспаления и индуцирования ремиссии путём уменьшения количества непереваренных углеводов в толстой кишке.

Палеолитическая и полувегетарианская диеты могут быть полезны в некоторых клинических случаях.

Витамин D является необходимым микроэлементом, который играет важную биологическую роль в различных процессах в тканях человека. Однако связь между нарушением микробиоты кишечника и развитием ВЗК остаётся неясной.

Некоторые исследования предполагают, что воспалительные заболевания кишечника являются причиной нарушения микробиоты кишечника, в то время как другие отмечают, что сама микробиота кишечника может привести к развитию ВЗК.

Независимо от этих дискуссий, выяснилось, что витамин D является иммунорегуляторным фактором, который играет значительную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, влияя на микробиом кишечника и воспалительную реакцию.

Сообщалось, что 38,1% пациентов с болезнью Крона (БК) и 31,6% пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) страдают от дефицита витамина D (ДВД).

В этом обзоре мы стремились оценить связь между дефицитом витамина D и ВЗК, суммируя последние клинические исследования, изучающие влияние низкого уровня витамина D и роль добавок витамина D в клинических исходах неспецифических воспалительных заболеваний кишечника (НВЗК).

Воспалительные заболевания кишечника. Роль витамина D в лечении ВЗК. Обзор научных исследований

Введение

Неспецифическое воспалительное заболевание кишечника (НВЗК или сокращённо ВЗК) — это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с рецидивирующими и ремиттирующими периодами.

ВЗК включает в себя две основные категории (диагноза): неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК). Эпидемиологические исследования показывают, что миллионы людей во всём мире страдают от воспалительных заболеваний кишечника.

К общим клиническим проявлениям ВЗК у больных относятся: диарея, снижение массы тела, анемия, гематохезия и внекишечные проявления.

Точная этиология ВЗК остаётся неизвестной, однако считается, что важную роль в их патогенезе играют такие генетические факторы, как мутация нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации, содержащего ген белка 2 (NOD2), микробиом кишечника, иммунные и экологические факторы.

Воспаление рассматривается как основная этиология в патогенезе ВЗК. Недавно была предложена роль иммунной системы в воспалении и прогрессировании НЯК и болезни Крона. В то время как TH-1 в основном ассоциируется с болезнью Крона (БК), TH-2, как сообщается, ассоциируется с неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

TH-1 в основном ассоциируется с болезнью Крона; TH-2 ассоциируется с неспецифическим язвенным колитом

ВЗК также были связаны с развитием различных видов рака. Хроническое воспаление кишечника ответственно за развитие колоректального рака. Карцинома тонкой кишки, а также лимфома кишечника являются двумя другими основными злокачественными новообразованиями при ВЗК.

В то время как большинство различных факторов было связано с развитием ВЗК, один из жирорастворимых витаминов стал областью интереса для самых последних исследований. Установлено, что витамин D как иммунорегуляторный фактор играет значительную роль в патогенезе ВЗК, внося свой вклад в состав микробиома кишечника и воспалительную реакцию.

Установлено, что витамин D как иммунорегуляторный фактор играет значительную роль в патогенезе ВЗК, внося свой вклад в состав микробиома кишечника и воспалительную реакцию

Витамин D является важным микроэлементом, который играет значительную биологическую роль в различных процессах в тканях человека.

Витамин D может быть получен из кожного синтеза после воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения, приёма пищи и добавок. Большое количество людей во всём мире, особенно больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, имеют недостаточность или дефицит витамина D. Было сообщено, что 38,1% пациентов с БК и 31,6% пациентов с НЯК страдают от дефицита витамина D (ДВД).

38,1% пациентов с болезнью Крона и 31,6% пациентов с неспецифическим язвенным колитом страдают от дефицита витамина D

Что касается влияния витамина D на регуляцию сотен генов и реакции иммунной системы, то недавние исследования выявили связь между ролью витамина D в развитии и прогрессировании различных хронических аутоиммунных расстройств.

В этом обзоре мы ставим своей целью оценить связь между дефицитом витамина D (ДВД) и ВЗК и обобщить последние клинические исследования, изучающие влияние низкого потребления витамина D и роль добавок витамина D на клинические исходы неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Источник и метаболизм витамина D. Его роль в регуляции иммунитета и патогенезе аутоиммунных заболеваний

Источник и метаболизм витамина D. Его роль в регуляции иммунитета и патогенезе аутоиммунных заболеваний

Ультрафиолетовое излучение, пища и пищевые добавки являются тремя основными источниками витамина D.

Две основные формы витамина D — это витамин D2, также известный как эргокальциферол, и витамин D3, также известный как холекальциферол.

Большая часть витамина D является производным кожного синтеза под воздействием УФ-лучей. Лосось и скумбрия, грибы и печень трески являются общими природными источниками витамина D.

Ультрафиолетовое излучение, пища и пищевые добавки являются тремя основными источниками витамина D

Ежедневное пребывание на солнце в течение примерно четверти часа производит до 10 000 МЕ витамина D.

Международная единица (МЕ, иногда - Единица действия, ЕД) - в фармакологии это единица измерения дозы вещества, основанная на его биологической активности. Используется для витаминов, гормонов, некоторых лекарств, вакцин, компонентов крови и подобных биологически активных веществ.

Холестерин превращается в 7-дегидрохолестерин в плазматической мембране клеток эпидермиса. Впоследствии 7-дегидрохолестерин преобразуется в пре-витамин D, который будет далее преобразован в витамин D.

Затем витамин D высвобождается в циркуляцию, связанную с белком, связывающим витамин D (витамин D связывающий белок — ВДСБ).

Витамин D транспортируется в печень и почки, которые в дальнейшем преобразуются в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D) и 1,25(OH)2D.

Минимальный уровень 25(OH)D, необходимый для нормальных физиологических функций, составляет около 30 нг/мл.

Таким образом, дефицит витамина D может быть следствием ограниченного пребывания на солнце, нарушения функции почек и печени, мальабсорбции и недостаточного потребления.

Мальабсорбция (от лат. malus - плохой и absorbtio - поглощение) - потеря одного или многих питательных веществ, поступающих в пищеварительный тракт, обусловленная недостаточностью их всасывания в тонкой кишке.

Открытие рецепторов витамина D на различных клетках организма, особенно на иммунных клетках, привело к идее возможной связи между питанием и иммунной системой.

Дефицит витамина D может быть следствием ограниченного пребывания на солнце, нарушения функции почек и печени, мальабсорбции и недостаточного потребления

Иммунные клетки экспрессируют 25(OH)D3-1 альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая является ферментом, ограничивающим скорость выработки биологически активного витамина D. Дальнейшая связь витамина D и иммунной системы стала более ясной после открытия влияния добавок на животную модель иммунного заболевания, такого как системная красная волчанка.

Роль витамина D в регуляции иммунной системы и его возможное влияние на развитие ВЗК
Схема иллюстрирует роль витамина D в регуляции иммунной системы и его возможное влияние на развитие ВЗК. На этом рисунке показаны три основных источника витамина D: приём пищевых добавок, воздействие ультрафиолета и приём пищи, богатой витамином D. Кальцитриол оказывает значительное воздействие на клетки иммунной системы и эпителий кишечника. Он может модулировать как B-, так и Т-лимфоциты, а также антигенпредставляющие клетки. Основной эффект будет происходить за счёт изменения продукции различных цитокинов и воспалительных факторов. Эти изменения приведут к изменению иммунной системы, а также продуцированию ячеек памяти и хелперных клеток, которые играют важную роль в развитии иммунно-опосредованных заболеваний, таких как ВЗК. Кроме того, витамин D оказывает важное влияние на эпителий кишечника, чередуя β-дефензин и плотные соединения. Витамин D также влияет на реакцию Т-helper 2 и Т-регуляторных клеток на антиген-продуцирующие клетки, которые захватили микробиоту кишечника.

Как уже упоминалось ранее, витамин D можно получить как из УФ облучения, так и из диетического источника. Эти два источника нелегко контролировать в клинических исследованиях, которые пытались связать точный источник витамина D с различными иммунными заболеваниями.

Несмотря на такие трудности в проведении клинических исследований связи между витамином D и аутоиммунными заболеваниями, определение возможной роли витамина D в иммунной системе является предметом особого интереса.

Связь между статусом витамина D и иммунной функцией стала более вероятной, когда было показано, что рецепторы витамина D (РВД) присутствуют на иммунных клетках. Кроме того, было продемонстрировано, что дефицит витамина D связан с повышенным риском развития инфекционных заболеваний.

Дефицит витамина D связан с повышенным риском развития инфекционных заболеваний

Учёные сосредоточили свои усилия на оценке роли витамина D в различных частях клеток иммунной системы, включая врождённые и адаптивные иммунные клетки.

Раннее воздействие витамина D на врождённую иммунную систему определяли путём оценки функции макрофагов в борьбе с микробными агентами, включая микобактерии туберкулёза.

Кальцитриол может повысить фагоцитарную функцию и активировать дефензин В2, который является антимикробным пептидом. Также были исследованы иммуногенные эффекты витамина D на другие клетки врождённой иммунной системы, включая дендритные клетки.

Было показано, что кальцитриол может модулировать такие антигенпрезентирующие клетки до толерогенных состояний и уменьшает их MHC-II и костимулирующие молекулы, что в дальнейшем приведёт к увеличению экспрессии толерогенных интерлейкинов.

Экспрессия антигенов MHC-II клетками иммунной системы может быть снижена обработкой 1,25(OH)2D3, что в дальнейшем приведёт к снижению стимуляции Т-клеток.

Кроме того, лечение 1,25(OH)2D3 может привести к повышению уровня Т-хелперных цитокинов, которые также оказывают иммунорегуляторное действие.

Толерогенные способности антигенпрезентирующих клеток (APCs) зависят от их способности экспрессировать фермент CYP27B1. С помощью этого фермента клетки могут достичь высокой концентрации активированного витамина D, что важно для развития их иммуномодулирующего эффекта.

Продуцирование как В, так и Т-лимфоцитов и созревание Т-клеток также регулируется 1,25(OH)2D3. Кальцитриол может ингибировать дифференцировку, пролиферацию и генерацию клеток памяти, а также индуцировать апоптоз В-клеточных лимфоцитов.

Сумма этих воздействий на В-клетки имеет решающее значение для модуляции выработки аутореактивных антител при развитии аутоиммунного процесса.

В дополнение к В-клеткам, Т-клетки также воздействуют на различные пути. В дополнение к косвенному эффекту витамина D, который происходит из-за APCs и упоминался ранее, витамин D также оказывает некоторое прямое воздействие на Т-клетки.

Кальцитриол может подавлять продукцию Т-хелперных лимфоцитов и негативно регулировать выработку провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-2, IL-9 и ФНО-α (англ. TNF-a).

Кальцитриол может подавлять продукцию Т-хелперных лимфоцитов и негативно регулировать выработку провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-2, IL-9 и ФНО-α

Наряду с подавлением этих цитокинов повышаются и другие противовоспалительные цитокины, такие как IL10.

Другой категорией иммунных клеток, которые играют важную роль в поддержании противовоспалительного состояния, являются регуляторные Т-клетки. Эти клетки активируются либо непосредственно кальцитриолом, либо опосредованно 25(OH)D.

Влияние витамина D на иммунные заболевания было оценено в различных исследованиях, а исследования молекулярных путей, участвующих в регуляторных эффектах витамина D на иммунную систему, были подтверждены результатами клинических исследований.

Оценка потребления витамина D или воздействия солнца и распространённость иммунных заболеваний позволила получить ценную информацию о влиянии витамина D на аутоиммунитет.

Однако точный причинный эффект не может быть извлечён из большинства таких исследований. Только в нескольких проспективных исследованиях оценивались исходные уровни витамина D до развития аутоиммунного заболевания.

По-видимому, такие исследования с большей вероятностью дадут ценную информацию о возможной взаимосвязи между сывороточным витамином D и аутоиммунными заболеваниями.

Наряду с этими исследованиями многообещающими являются и те, которые оценивают взаимосвязь между полиморфизмом рецепторов витамина D и аутоиммунитетом. Сообщается, что различные полиморфизмы обладают различными защитными или предрасполагающими эффектами.

Другие данные, свидетельствующие о возможной роли витамина D, могут быть получены из тех исследований, которые оценивали терапевтическое влияние витамина D на аутоиммунные заболевания, хотя результаты этих исследований были неоднозначными.

ВЗК. Связь между витамином D и микробиотой кишечника.

Связь между витамином D и микробиотой кишечника

Сложная микробная система кишечной микробиоты в настоящее время рассматривается как важный фактор здоровья.

Изменения в микробиоте кишечника могут привести к изменению функций человеческого организма, включая обмен веществ и особенно иммунитет.

Микробиота кишечника может быть нарушена несколькими способами. Основными факторами, влияющими на микробиоту кишечника, считаются диета и ожирение, а также развитие специфических заболеваний.

Вполне вероятно, что неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и кишечная микробиота не имеют чёткой причинно-следственной связи.

НЯК и БК являются хроническими заболеваниями и одним из факторов, которые, как считается, играет важную роль в изменении микробиоты. Однако недавние исследования также выявили роль кишечной микробиоты в развитии поражений слизистой оболочки у пациентов с ВЗК.

Недавние исследования выявили роль кишечной микробиоты в развитии поражений слизистой оболочки у пациентов с ВЗК

Кроме того, ВЗК тесно связаны с метаболизмом витамина D в экспериментальных исследованиях. Исследования кишечника селективных мышей с дефектным РВД показали некоторые интересные результаты относительно влияния РВД на патогенез ВЗК.

Wu и др. доказали, что РВД действует как главный регулятор гомеостаза в кишечной ткани. Мыши с дефектным РВД будут демонстрировать снижение лизоцима, что в дальнейшем приведёт к дефектной аутофагии, что важно для поддержания эффективного гомеостаза кишечника.

Кроме того, у мышей с дефектным РВД в кишечнике имеются дефектные Панет-клетки. Нарушение функции лизоцима и Панет-клеток приводит к дефектному пути экзоцитоза гранул и неспособности выделять антимикробные пептиды. Антимикробный пептид играет ключевую роль в формировании специфического микробиома кишечника.

Антимикробный пептид играет ключевую роль в формировании специфического микробиома кишечника

Таким образом, нарушение этих путей дефектным РВД может быть как причиной развития воспалительных заболеваний кишечника, так и нарушением микробиоты кишечника.

Также было показано, что нарушение синтеза фермента CYP27B1 или дефект РВД может привести к развитию НЯК.

В экспериментах на мышах, нарушение синтеза фермента CYP27B1 или дефект рецепторов витамина D приводило к развитию НЯК

Интересно, что секвенирование фекальной ДНК этих мышей показало изменение микробиоты кишечника, которое может быть частично обращено вспять введением 1,25(OH)D.

Bora и др. провели экспериментальное исследование на мышах с целью изучения влияния микробиоты кишечника на состояние витамина D. Это исследование также подчёркивает влияние фактора роста фибробластов (FGF) на сывороточный витамин D.

Паратиреоидный гормон ингибировался FGF23 и индуцировался Cyp24A1. Cyp24A1 приводил к снижению производства 1,25(OH)D. В этом исследовании, произвольные эмбрионы мышей имели низкий уровень сывороточного 25(ОН)D и 1,25(ОН)D, а после возвращения к обычной окружающей среде эти мыши оказались способны вернуться к нормальному уровню 25(ОН)D и 1,25(ОН)D.

Моноколонизация определённых организмов позволила получить те же результаты. Citrobacter rodentium увеличил уровни 25(OH)D и 24,25(OH)D у мышей без зародышей. Колонизация с восемью комменсалами дала те же результаты.

Мыши без зародышей имели высокий уровень FGF, который регулировался после конвенционализации. Колонизация подавила уровень FGF23 и, следовательно, повысила уровень витамина D.

Нейтрализация FGF23 у мышей без зародышей без конвенционализации также приводила к повышению уровня 1,25(OH)D. Согласно их исследованию, кишечная микробиота индуцировала воспаление в кишечнике и поэтому ингибировала FGF23, который участвует в регуляции витамина D.

1,25(OH)2D3 влияет на экспрессию различных генов, таких как дефензины B2 (DEFB2/HBD2), которые обладают антимикробным действием. 1,25(OH)D также индуцирует экспрессию антимикробных пептидов кателицидина (CAMP), которые реагируют против микробных патогенов наряду с дефензинами B2 и NOD2/CARD15/IBD1.

NOD2/CARD15 в моноцитах обнаруживал продукты распада бактериальных пептидогликанов. Клетки, получающие 1,25(OH)D, демонстрировали синергическую индукцию HBD2 и CAMP, если имелась функциональная копия гена NOD2.

В последнее время высоко полиморфные вариации локуса HBD2, а также ослабленная функция NOD2 были связаны с воспалительными заболеваниями кишечника и особенно с болезнью Крона.

Высоко полиморфные вариации локуса HBD2, а также ослабленная функция NOD2 были связаны с болезнью Крона

Статус РВД играет важную роль в микробиоте кишечника. Мыши с дефектом рецепторов витамина D (РВД) имели изменения в микрофлоре кишечника.

Кроме того, существуют клинические испытания на людях с ВЗК, которые указывают на роль витамина D в микробиоте кишечника. Было сообщено, что приём витамина D у пациентов с болезнью Крона приводит к изменению микробиоты кишечника, в то время как у здоровых людей этот эффект отсутствует.

Приём витамина D у пациентов с болезнью Крона приводит к изменению микробиоты кишечника, в то время как у здоровых людей этот эффект отсутствует

Следовательно, изменение микробиоты кишечника и уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, наряду с повышением уровня других микробов окажут большое влияние на здоровье кишечника и организма в целом.

Роль сывороточной концентрации витамина D в клинических исходах ВЗК

Роль сывороточной концентрации витамина D в клинических исходах ВЗК

В нескольких исследованиях была оценена связь между содержанием витамина D в сыворотке крови и наличием воспалительных заболеваний кишечника, которые кратко представлены в Таблице 1.

Мы попытались подробно рассмотреть соответствующую литературу и затронуть наиболее актуальные статьи, посвящённые взаимосвязи между статусом витамина D и развитием ВЗК.

Несколько исследований показали, что здоровые люди имеют значительно более высокий уровень витамина D по сравнению с пациентами с ВЗК.

Кроме того, недавний метаанализ подтвердил вывод этих исследований и заявил, что больные ВЗК имеют более низкие уровни витамина D.

Однако результаты других исследований показали, что, хотя между пациентами с ВЗК и здоровыми людьми существовала разница в уровнях витамина D, эта разница не была статистически значимой.

Различная стратегия оценки статуса витамина D, а также рассмотрение различных точек зрения для оценки статуса витамина D является возможным объяснением этих противоречивых выводов.

Таблица 1 – Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника

Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника - 1
Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника - 2
Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника - 3
Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника - 4
Резюме наиболее актуальных исследований по изучению статуса витамина D в сыворотке крови и воздействия солнечных лучей при воспалительных заболеваниях кишечника - 5
ДВД – дефицит витамина D; ВЗК – воспалительные заболевания кишечника; БК – болезнь Крона; НЯК – неспецифический язвенный колит; КРР – колоректальный рак; ИФА – иммуноферментный анализ; RIA – радиоиммуноанализ; ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография; ЖХМС– жидкостная хроматография с масс-спектрометрией; ВДСБ – витамина D связывающий белок; СРБ – С-реактивный белок.

В то время как была оценена взаимосвязь между статусом витамина D и воспалительными заболеваниями кишечника, было также оценено возможное влияние других факторов, влияющих на уровень этого микроэлемента у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона.

Результаты 2-х крупных когортных исследований показали, что существует связь между воздействием солнца и ВЗК. Согласно этим когортным результатам, низкое воздействие солнца, которое также можно наблюдать в регионах с более северными широтами, связано с высокой распространённостью НЯК и БК.

Низкое воздействие солнца, которое также можно наблюдать в регионах с более северными широтами, связано с высокой распространённостью НЯК и БК

Кроме того, низкое воздействие солнца было связано с более высокой частотой госпитализаций и операций на кишечнике. Такие исследования подчёркивают важность витамина D в жизни пациента с ВЗК.

Низкое воздействие солнца было связано с более высокой частотой госпитализаций и операций на кишечнике

Связь между тяжестью заболевания, воспалением, рецидивом заболевания и статусом витамина D также была интересной темой, которая оценивалась во многих исследованиях.

Dumitrescu и др. предоставили уникальные данные о связи между тяжестью заболевания и статусом витамина D. Они сообщили, что пациенты с умеренной и тяжёлой формой НЯК и БК имели более низкий уровень витамина D по сравнению с пациентами с НЯК и БК лёгкой степени тяжести.

Garg и др. обследовали 71 пациента с ВЗК и обнаружили обратную связь между уровнем витамина D и воспалением кишечника.

Точно так же Meckel и др., а также Raftery и др. в своих поперечных исследованиях наблюдали 230 больных неспецифическим язвенным колитом и 119 больных болезнью Крона соответственно. Оба этих исследования обнаружили обратную корреляцию между сывороточным витамином D и воспалением кишечника.

При оценке 182 пациентов с БК выявлена отрицательная связь между концентрацией витамина D в сыворотке крови и активностью заболевания. 50 пациентов с НЯК были исследованы в когорте, под руководством Dolatshahi и его коллег.

В соответствии с предыдущими исследованиями наблюдалась обратная связь между уровнем витамина D и активностью заболевания. Эти результаты были подтверждены в дальнейших исследованиях.

Помимо повышенной активности заболевания, Frigstad и соавторы обнаружили связь между дефицитом витамина D и более высоким риском рецидива. Кроме того, было заявлено, что дефицит витамина D (ДВД) может повлиять на ответ на лечение у пациентов с ВЗК.

Дефицит витамина D может повлиять на ответ на стандартное медикаментозное лечение у пациентов с НЯК и болезнью Крона

Winter и др. выявлено, что ДВД влияет на ответ на анти-ФНО-а терапию.

Тем не менее, Middleton и др. установлено, что у пациентов с БК не было достоверной связи между концентрацией витамина D и тяжестью заболевания.

С другой стороны, Ananthakrishnan и др. выявлено, что уровень витамина D у больных НЯК и БК коррелирует с риском развития колоректального рака (КРР).

Это исследование показало, что увеличение уровня витамина D на 1 нг/мл приводит к снижению риска развития КРР у пациентов с НЯК и болезнью Крона на 8%.

Увеличение уровня витамина D на 1 нг/мл приводит к снижению риска развития колоректального рака у пациентов с НЯК и болезнью Крона на 8%

Роль терапии добавками витамина D в клинических исходах воспалительных заболеваний кишечника

Роль терапии добавками витамина D в клинических исходах ВЗК

Существует несколько клинических исследований, в которых изучалась терапия добавками витамина D в низких или высоких дозах у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (табл.2).

Как уже упоминалось в предыдущем разделе, статус витамина D связан с качеством жизни. Этот факт был подтверждён в клинических испытаниях, проведённых Raftery и др., Mathur и коллегами.

Они предположили, что введение по меньшей мере 2 000 МЕ Витамина D3 в день повысит качество жизни пациентов с ВЗК. Несмотря на это, дефицит витамина D связан с увеличением частоты хирургических вмешательств у пациентов с ВЗК.

50 000 МЕ витамина D2 в неделю приведёт к снижению частоты хирургических вмешательств у пациентов с болезнью Крона, страдающих дефицитом витамина D.

Кроме того, в некоторых исследованиях было рассмотрено ещё большее количество добавок витамина D для борьбы с болезнью и уменьшения воспаления.

В большинстве этих исследований оценивалось влияние приёма витамина D на уровни маркеров воспаления и индекс активности заболевания у этих пациентов.

Таблица 2 — Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника

Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника - 1
Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника - 2
Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника - 3
Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника - 4
Резюме наиболее актуальных клинических исследований, посвящённых применению добавок витамина D при воспалительных заболеваниях кишечника - 5
МЕ – международная единица; ВЗК – воспалительные заболевания кишечника; БК – болезнь Крона; НЯК – неспецифический язвенный колит; Са – кальций; СРБ – С-реактивный белок; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; IL-6: интерлейкин-6; ИФА – иммуноферментный анализ; ЖХМС – жидкостная хроматография с масс-спектрометрией; ИАЗ – индекс активности заболевания; Н/У – не упоминается.

Основные различия между этими исследованиями можно было бы рассмотреть в выбранной ими методологии. Хотя наиболее очевидным различием между этими исследованиями является дозировка витамина D.

Некоторые исследования пытались использовать различные методы введения, а также рассматривали различные формы витамина D.

Sharifi и др. оценивали эффекты внутримышечного введения 300 000 МЕ витамина D3 у 86 больных неспецифическим язвенным колитом. Через девяносто дней наблюдения они обнаружили значительное снижение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ) у этих пациентов.

Mathur и коллеги оценивали более низкую дозу добавки витамина D у 18 больных НЯК с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови <30 нг/мл. В этом исследовании пациенты были разделены на две группы и получали перорально 2 000 или 4 000 МЕ витамина D3 в день в течение 90 дней. Полученные результаты показали незначительное снижение уровня hs-СРБ в сыворотке крови при обоих режимах лечения.

Reftery и др. сообщалось, что пероральное применение 2 000 МЕ витамина D3 ежедневно в течение 3 месяцев у 27 пациентов с болезнью Крона было значительно эффективным в снижении уровня СРБ.

Miheller и др. сравнили эффективность введения различных форм витамина D у пациентов с ВЗК. Они обнаружили, что введение альфакальцидиола, активной формы витамина D, было более эффективным в снижении уровня СРБ по сравнению с холекальциферолом.

Simek и коллеги изучали влияние витамина D на состояние детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Итог их исследования — поддерживающая терапия витамином D рекомендуется при ВЗК у детей (подробнее см. таблицу 2).

Влияние добавок на рецидив заболевания также было оценено, но результаты все ещё противоречивы.

Jørgensen и др. исследован рецидив заболевания у 94 больных болезнью Крона. Они пришли к выводу, что терапия добавками витамина D недостаточно уменьшает рецидив заболевания у этих пациентов.

Аналогичным образом, Narula оценил влияние лечения витамином D3 на рецидив болезни Крона и обнаружил, что не было никакой существенной разницы в рецидиве заболевания между двумя группами пациентов с БК, получавших 1 000 или 10 000 МЕ витамина D в день.

Роль солнечного ультрафиолетового облучения и кожного синтеза витамина D в клинических исходах ВЗК

Роль солнечного ультрафиолетового облучения и кожного синтеза витамина D в клинических исходах ВЗК

Появляется всё больше свидетельств того, что проживание в разных широтах влияет на заболеваемость, а также на активность заболевания у пациентов с ВЗК.

Khalili и др. в их когортном исследовании, проведённом в США, оценивали 175 912 женщин. Результаты этого исследования показали, что существует связь между повышением заболеваемости как болезнью Крона, так и неспецифическим язвенным колитом, и проживанием в районах с более северными широтами или, другими словами, в регионах с низким воздействием солнца.

В ходе мета-анализа было проведено 28 исследований в педиатрической популяции (среди детей). Результаты этого мета-анализа подтвердили корреляцию между широтой и частотой встречаемости болезни Крона.

Jantchou и соавторы в исследовании, проведённом во Франции, сообщили, что высокие уровни воздействия солнечного света были связаны со снижением заболеваемости болезнью Крона, но не НЯК.

В другом исследовании, проведённом во Франции, были получены аналогичные результаты.

Limketkai и соавторы в Соединённых Штатах исследовали взаимосвязь между солнечным воздействием УФИ, тяжестью воспалительных заболеваний кишечника и госпитализацией.

Результаты этого исследования показали, что более низкое воздействие солнечного света коррелирует с повышенной потребностью в госпитализации и операции на кишечнике, а также с более высокой тяжестью заболевания.

Stein и др. сообщил о схожих выводах.

Ограничения текущих исследований по влиянию витамина D на воспалительные заболевания кишечника

Ограничения текущих исследований

Как показано в таблицах 1 и 2, во многих исследованиях изучалась взаимосвязь между статусом витамина D и приёмом добавок у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Существуют ограничения этих исследований, которые должны быть рассмотрены в будущих исследованиях.

Различные исследования использовали различные методы измерения уровня витамина D в сыворотке крови, и значения отсечения, используемые в этих исследованиях, отличались, и поэтому могут быть ошибки обнаружения.

Другим ограничением была бы доза витамина D, используемая в каждом из упомянутых интервенционных исследований. В то время как большинство клинических испытаний использовали контролируемые дозы добавок витамина D, другие источники витамина D, как правило, не контролируются в большинстве исследований.

Кроме того, похоже, что, несмотря на большое количество клинических испытаний, все ещё большинство из этих испытаний используют различные дозы добавок. По-видимому, различные схемы получения точной дозы добавок у пациентов с ВЗК всё ещё нуждаются в дальнейших исследованиях.

Последнее ограничение — это исследования с ограниченным объёмом выборки. Решение всех этих вопросов в ходе дальнейших исследований и проведение более контролируемых и крупных исследований поможет поддержать более достоверное заключение относительно роли витамина D у пациентов с ВЗК.

Роль витамина D в лечении ВЗК. Основные выводы

Вывод

ВЗК — это распространённое GI-иммунно-опосредованное заболевание, которое связано со многими неблагоприятными клиническими исходами.

Витамин D — важный микроэлемент, который также играет значительную роль в иммунной регуляции.

Исследования пролили свет на тот факт, что дефицит витамина D является серьёзной проблемой в общей популяции, а также у пациентов с диагнозами болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

Обеспечение адекватного уровня витамина D различными путями, по-видимому, эффективно для преодоления осложнений болезни Крона и НЯК, и в некоторых случаях ответа на терапию.

Однако существуют ограниченные рандомизированные клинические испытания для многих других аспектов приёма добавок витамина D у пациентов с ВЗК.

Основное внимание в большинстве современных клинических исследований уделяется воспалительному состоянию, а не оценке клинических исходов.

Кроме того, точная доза добавки витамина D у пациентов с ВЗК не была систематически изучена в клинических испытаниях, что требует дальнейших исследований с большим размером выборки, с большим акцентом на каждый источник витамина D, особенно на воздействие солнца.

Более того, оценка более точного влияния солнечного света с помощью кожных сенсоров даст перспективные результаты в исследованиях о витамине D.

На сегодняшний день одним из самых эффективных способов лечения воспалительных заболеваний кишечника является разгрузочно-диетическая терапия.

Наиболее полно эту тему удалось раскрыть А. Саломатову в книге «Побеждая НЯК», где подробно описаны требования к проведению процедуры больными неспецифическим язвенным колитом.

Предложенная автором методика одинаково эффективна как для болезни Крона, так и для лечения неспецифического язвенного колита.

Книга содержит 12 примеров применения больными НЯК описанных рекомендаций на практике с подробным разбором полученных результатов.

Применение витамина D на этапе восстановления (начиная с 8 дня) и в интервале между лечебными курсами будет дополнительно способствовать получению устойчивого клинического исхода и являться хорошим дополнением к предложенной автором методике лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Связь между витамином D и воспалительными заболеваниями кишечника. Ответы на актуальные вопросы

Актуальные вопросы

Представленная в данном разделе информация будет полезна больным ВЗК и их родственникам, впервые столкнувшимся с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона или другой разновидностью заболеваний кишечника.

В работе над разделом «Актуальные вопросы» мы собрали наиболее часто встречающиеся запросы в поисковых системах.

Порой они звучат не корректно, демонстрируя первые шаги больных и их родственников в поиске информации о болезни.

Поэтому, отвечая на поставленные вопросы мы будем направлять читателя к различным разделам статьи, где можно получить более полную информацию по интересующему вопросу.

Что такое ВЗК

Что такое ВЗК

ВЗК – это воспалительные заболевания кишечника, или как их ещё называют неспецифические воспалительные заболевания кишечника (НВЗК).

Это группа хронических иммуноопосредованных воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с рецидивирующими (обострение болезни) и ремиттирующими («затихание» болезни) периодами.

ВЗК включает в себя две основные категории:

  • неспецифический язвенный колит (НЯК);
  • болезнь Крона (БК).
Симптомы ВЗК

Симптомы ВЗК

Общие симптомы ВЗК включают диарею, боль в животе схваткообразного характера, ощущение неполного опорожнения кишечника и ложные позывы на дефекацию, свищи, анальные трещины, снижение массы тела, анемию, гематохезию (кровь в кале) и внекишечные проявления в виде общей слабости, недомогания, повышения температуры, потери аппетита, а также влияние болезни на другие органы (например, влияние ВЗК на почки).

Диагностика ВЗК

Диагностика ВЗК

Диагностика — процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента, выраженное в принятой медицинской терминологии.

Диагностика ВЗК включает анализ крови. У больного неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона меняется электролитный состав крови, снижается уровень общего белка, витаминов, глюкозы.

В общем анализе крови вероятно снижение гемоглобина, свидетельствующее о развитии анемии и/или повышении уровня лейкоцитов, что говорит о присоединении инфекции.

Диагностика ВЗК также включает рентгенологическое или эндоскопическое исследование кишечника. При колоноскопии (эндоскопическое исследование кишечника гибким шлангом длиной 1,5 метра и толщиной с указательный палец) доктор берёт биоптат (отщипывает несколько кусочков слизистой оболочки из разных по удалённости участков кишечника) для его исследования под микроскопом, что часто помогает окончательно поставить диагноз.

Также используется исследование кала, позволяющие выявить нарушение переваривания и невидимое глазом количество крови в стуле.

Хронические воспалительные заболевания

Хронические воспалительные заболевания

Хронические воспалительные заболевания – это группа заболеваний, которые как принято считать, не поддаются полному излечению при медикаментозном подходе. Воспалительные заболеваний кишечника (НЯК и болезнь Крона) считаются хроническими.

Диета при ВЗК

Диета при ВЗК

Классические диета при ВЗКдиета №4, при которой блюда отваривают или готовят на пару с последующей гомогенизацией (протиранием).

Диета №4 исключает использование продуктов, усиливающих процессы брожения и гниения в кишечнике, а именно молоко, сладости, бобовые, грубую клетчатку (свежие овощи, зелень, фрукты и ягоды), все блюда, стимулирующие желчеотделение, секрецию желудка и поджелудочной железы (соусы, пряности, закуски). Режим питания дробный – 5–6 раз в день.

Последние исследования показали, что непереваренные углеводы вызывают чрезмерный рост бактерий толстой кишки. Специфическая углеводная диета показала эффективность для уменьшения воспаления и индуцирования ремиссии путём уменьшения количества непереваренных углеводов в толстой кишке.

Палеолитическая и полувегетарианская диеты могут быть полезны в некоторых клинических случаях.

Лечение ВЗК

Лечение ВЗК

Лечение ВЗК можно условно разделить на традиционное медикаментозное (применение препаратов, лечащим веществом в которых является 5 ацетилсалициловая кислота — 5-АСК: Сульфасалазин, Салофальк, Месакол, Пентаса, Кансалазин, Мезавант и др., Будесонид, кортикостероиды, а также Инфликсимаб, Ремикейд, Водолизумаб, Циклоспорин и др.), хирургическое (например, хирургическое лечение НЯК) и нетрадиционные методы лечения (например, разгрузочно-диетическая терапия, подробно описанная в книге «Побеждая НЯК»; лечение травами — применение зелёного чая, применение женьшеня, использование повышенных дозировок витамина D и т.д.).

Так как ВЗК – это не конкретная болезнь, а группа заболеваний кишечника, представленная в основном неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и болезнью Крона, поисковый запрос «Лечение ВЗК» является не корректным.

Несмотря на то, что воспалительные заболевания кишечника имеют много общего, они также имеют ряд отличий, что влечёт за собой различия в подходах к лечению.

Поэтому более корректным являются запросы «Лечение НЯК» или «Лечение болезни Крона».

С другой стороны, метод разгрузочно-диетической терапии показал одинаково высокую эффективность для различных видов неспецифических воспалительных заболеваний кишечника (НВЗК).

Воспалительные заболевания кишечника (ЖКТ)

Воспалительные заболевания кишечника (ЖКТ)

Воспалительные заболевания кишечника / желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или неспецифические воспалительные заболевания кишечника (НВЗК) включают диагноз неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона (БК), синдром раздражённого кишечника (СРК) и др. Первые два являются основными представителями ВЗК.

Воспалительная болезнь кишечника (толстой кишки, прямой кишки, тонкого кишечника, желудочно-кишечного тракта) – это тоже самое, что ВЗК, т.е. всё это относится к группе воспалительных заболеваний кишечника.

Как снять воспалительный процесс в кишечнике

Как снять воспалительный процесс в кишечнике?

Снять воспалительный процесс в кишечнике можно использованием по назначению врача медицинских препаратов (применение препаратов, лечащим веществом в которых является 5 ацетилсалициловая кислота – 5-АСК: Сульфасалазин, Салофальк, Месакол, Пентаса, Кансалазин, Мезавант и др., Будесонид, кортикостероиды, а также Инфликсимаб, Ремикейд, Водолизумаб, Циклоспорин и др.), а также применением нетрадиционных методов лечения (например, разгрузочно-диетическая терапия, подробно описанная в книге «Побеждая НЯК»; лечение травами — применение зелёного чая, применение женьшеня, использование повышенных дозировок витамина D и т.д.).

Кишечные противовоспалительные препараты

Кишечные противовоспалительные препараты

К кишечным противовоспалительным препаратам относятся препараты, лечащим веществом в которых является 5 ацетилсалициловая кислота – 5 АСК: Сульфасалазин, Салофальк, Месакол, Пентаса, Кансалазин, Мезавант и др., Будесонид, кортикостероиды, а также Инфликсимаб, Ремикейд, Водолизумаб, Циклоспорин и др. Вид препарата, способ приёма и дозировку определяет доктор на основе выбранной им стратегии лечения, исходя из состояния больного.

Клинические рекомендации (руководство) при ВЗК

Клинические рекомендации (руководство)

Клинические рекомендации по лечению ВЗК основаны на разновидности воспалительного заболевания кишечника (НЯК, болезнь Крона или др.), тяжести заболевания и особенностях его протекания у конкретного больного, переносимости медицинских препаратов и множества других факторов. Тема «Клинические рекомендации» обширна, и её следует рассматривать в контексте конкретного заболевания.

Скачать книгу Побеждая НЯК (под редакцией к.м.н. М.С. Рудковского). Автор Алексей Саломатов (pdf)

Литература

1. Alrefai D, Jones J, El-Matary W, и др. The association of vitamin d status with disease activity in a cohort of Crohn’s disease patients in Canada. Nutrients. 2017;9:1112.

2 Azrielant S, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmune diseases. Extraskeletal effects of vitamin D: A clinical guide. 2018; 2018:41–55.

3. Barbalho SM, Goulart Rd.A, Gasparini RG. Associations between inflammatory bowel diseases and vitamin D. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017:1–10.

4. Bashir M, Prietl B, Tauschmann M, и др. Effects of high doses of vitamin D3 on mucosa-associated gut microbiome vary between regions of the human gastrointestinal tract. Eur J Nutr. 2016;55:1479–1489.

5. Bora SA, Kennett MJ, Smith PB, Patterson AD, Cantorna MT. The gut microbiota regulates endocrine vitamin d metabolism through fibroblast growth factor 23. Front Immunol. 2018;9:408.

6. Bruyn JRd, Heeckeren Rv, Ponsioen CY, и др. Vitamin D deficiency in Crohn’s disease and healthy controls: A prospective case–control study in the Netherlands. J Crohns Colitis. 2014;8:1267–1273.

7. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamin D in autoimmunity: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2017;7:697.

8. Dolatshahi S, Pishgar E, Jamali R. Does serum 25 hydroxy vitamin D level predict disease activity in ulcerative colitis patients? Acta Clin Belg. 2016;71:46–50.

9 Frigstad SO, Høivik M, Jahnsen J, и др. Vitamin D deficiency in inflammatory bowel disease: Prevalence and predictors in a Norwegian outpatient population. Scand J Gastroenterol. 2017;52:100–106.

10. Garg M, Rosella O, Rosella G, Wu Y, Lubel JS, Gibson PR. Evaluation of a 12-week targeted vitamin D supplementation regimen in patients with active inflammatory bowel disease. Clin Nutr. 2018;37:1375–1382.

11. Ghaly S, Murray K, Baird A, и др. High vitamin D–binding protein concentration, low albumin, and mode of remission predict relapse in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2016;22:2456–2464.

12. Gubatan J, Mitsuhashi S, Longhi MS, и др. Higher serum vitamin D levels are associated with protective serum cytokine profiles in patients with ulcerative colitis. Cytokine. 2018;103:38–45.

13. Han YM, Yoon H, Lim S, и др. Risk factors for vitamin D, zinc, and selenium deficiencies in Korean patients with inflammatory bowel disease. Gut Liver. 2017;11:363.

14. Lee S, Metcalfe A, Raman M, и др. Pregnant women with inflammatory bowel disease are at increased risk of vitamin d insufficiency: A cross-sectional study. J Crohns Colitis. 2018;12:702–709.

15. Lu C, Yang J, Yu W, и др. Association between 25 (OH) D level, ultraviolet exposure, geographical location, and inflammatory bowel disease activity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10:e0132036.

16. Mathur J, Naing S, Mills P, Limsui D. A randomized clinical trial of vitamin D3 (cholecalciferol) in ulcerative colitis patients with hypovitaminosis D3. PeerJ. 2017;5:e3654.

17. Narula N, Cooray M, Anglin R, Muqtadir Z, Narula A, Marshall JK. Impact of highdose vitamin D3 supplementation in patients with Crohn’s disease in remission: A pilot randomized double-blind controlled study. Dig Dis Sci. 2017;62:448–455.

18. Opstelten JL, Chan SS, Hart AR, и др. Prediagnostic serum vitamin D levels and the risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis in European populations: a nested casecontrol study. Inflamm Bowel Dis. 2018;24:633–640.

19. Pludowski P, Holick MF, Grant WB, и др. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:125–135.

20. Schäffler H, Herlemann DP, Klinitzke P, и др. Vitamin D administration leads to a shift of the intestinal bacterial composition in Crohn’s disease patients, but not in healthy controls. J Dig Dis. 2018;19:225–234.

21. Schäffler H, Schmidt M, Huth A, Reiner J, Glass Ä, Lamprecht G. Clinical factors are associated with vitamin D levels in IBD patients: A retrospective analysis. J Dig Dis. 2018;19:24–32.

22. Scolaro BL, Barretta C, Matos CH, и др. Deficiency of vitamin D and its relation with clinical and laboratory activity of inflammatory bowel diseases. J Coloproctol (Rio de Janeiro). 2018;38:99–104.

23. Strisciuglio C, Cenni S, Giugliano FP, и др. The role of inflammation on vitamin D levels in a cohort of pediatric patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67:501–506.

24. Tan B, Li P, Lv H, и др. Treatment of vitamin D deficiency in Chinese inflammatory bowel disease patients: A prospective, randomized, open‐label, pilot study. J Dig Dis. 2018;19:215–224.

25. Vernia P, Scotti GB, Dei Giudici A, и др. Inadequate sunlight exposure in patients with inflammatory bowel disease. J Dig Dis. 2018;19:8–14.

26. Winter RW, Collins E, Cao B, Carrellas M, Crowell AM, Korzenik JR. Higher 25‐hydroxyvitamin D levels are associated with greater odds of remission with anti‐tumour necrosis factor‐α medications among patients with inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:653–659.

27. Ye L, Lin Z, Liu J, Cao Q. Vitamin d deficiency is associated with endoscopic severity in patients with Crohn’s disease. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017.

Похожие статьи

shares