Внекишечные проявления ВЗК: ПОЧКИ

Внекишечные проявления ВЗК ПОЧКИ8

ОГЛАВЛЕНИЕ

Вступление
Внекишечные проявления
Почечная недостаточность при воспалительных заболеваниях кишечника
Нефролитиаз
Гломерулопатии
Амилоидоз
Острое тубулярное повреждение
Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН)
Почечные проявления у детей с воспалительными заболеваниями кишечника
Резюме

Поражение почек и мочевыводящих путей встречается у 4-23% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, проявляющимися в основном в виде мочевых камней, свищей и непроходимости.

Паренхиматозное заболевание почек встречается редко, но хорошо документировано и чаще всего проявляется гломерулонефритом или тубулоинтерстициальным нефритом.

IgA-нефропатия наиболее часто обнаруживается при биопсии почек при воспалительных заболеваниях кишечника и имеет значительно более высокую диагностическую распространённость по сравнению со всеми биопсиями почек без воспалительных заболеваний кишечника. Это может отражать общий патогенный механизм.

Хотя несколько случаев тубулоинтерстициального нефрита были связаны с воздействием лекарственных препаратов, существует всё больше доказательств того, что это открытие может представлять собой истинное внекишечное проявление воспалительных заболеваний кишечника.

Высокий индекс клинической подозрительности необходим для ранней диагностики и профилактики связанных с воспалительными заболеваниями кишечника почечных проявлений и осложнений. Однако оптимальные протоколы скрининга и мониторинга ещё не установлены.

Влияние воспалительных заболеваний кишечника на почки. Внекишечные проявления неспецифического язвенного колита и болезни Крона

Вступление

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это состояние, характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта с 2 наиболее распространёнными типами: болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК).

Провоцирующий агент и лежащий в его основе механизм развития ВЗК до конца не известны, однако есть убедительные доказательства того, что он опосредован аномальной функцией Т-клеток у генетически восприимчивых особей.

Несмотря на эти этиологические сходства, эти 2 заболевания характеризуются различными Т-клеточными реакциями. Болезнь Крона обусловлена главным образом Т-хелперным (Th)1/Th17-клеточным ответом, в котором ключевую роль играют цитокины интерлейкина (IL-12 и IL-23), в то время как неспецифический язвенный колит управляется главным образом Th2-клеточным ответом с естественными киллерными Т-клетками, продуцирующими IL-13 и IL-5,3.

Эпидемиологические исследования показали в целом большую частоту болезни Крона среди женщин по сравнению с мужчинами, хотя это зависит от географического региона и возраста, в то время как учёные из Калифорнийского университета не выявили существенной гендерной разницы.

Вовлечение других органов вне первичного кишечного заболевания наблюдается как при болезни Крона, так и при неспецифическом язвенном колите, хотя причины этого не совсем ясны.

Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

Внекишечные проявления

Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника являются распространёнными и встречаются у 6-47% пациентов. Они могут затрагивать практически все системы органов.

Внекишечные проявления ВЗК встречаются у 6-47% пациентов и могут затрагивать практически любой орган

Некоторые внекишечные проявления могут предшествовать ВЗК, хотя большинство из них сопровождают основное кишечное заболевание и находятся под влиянием его активности.

Внекишечные проявления ВЗК находятся под влиянием активности основного заболевания

Развитие одного внекишечного проявления, по-видимому, увеличивает восприимчивость к развитию других.

Существует высокая согласованность внекишечных проявлений у братьев и сестёр и первородных родственников с ВЗК.

Развитие одного внекишечного проявления ВЗК увеличивает восприимчивость к развитию других заболеваний

Наиболее распространёнными вовлечёнными органами являются кожа, глаза, суставы и гепатобилиарный тракт. Их вовлечение зависит от различных механизмов. К ним относятся:

Системные реактивные проявления, часто непосредственно связанные с воспалением кишечника и активностью заболевания, и отражающие общий патогенетический механизм.

Аутоиммунные заболевания, не зависящие от воспалительных заболеваний кишечника, но отражающие общую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям вследствие генетических факторов риска и системной иммунной дисрегуляции, таких как аберрантное самосознание и генерация аутоантител.

Отложение циркулирующих иммунных комплексов или образование иммунных комплексов in situ приводит к повышенному риску развития гломерулонефрита и, возможно, тубулоинтерстициального нефрита.

Проявления, вторичные по отношению к метаболическим и анатомическим нарушениям, обычно присутствующим как прямой результат кишечного заболевания и/или его лечения, также называются осложнениями, а не проявлениями.

Сообщалось, что поражение почек и мочевыводящих путей встречается у 4-23% пациентов с ВЗК, проявляющееся в основном в виде мочевых камней, свищей и обструкции мочеточника.

Поражение почек и мочевыводящих путей встречается у 4-23% пациентов с ВЗК

Паренхиматозное заболевание почек встречается редко, но хорошо документировано в мировой литературе. Это было сделано в форме отчётов о случаях заболевания и небольших серий, описывающих гломерулонефрит, болезнь минимальных изменений, вторичный амилоидоз и тубулоинтерстициальный нефрит.

Наблюдается высокий показатель смертности среди больных ВЗК, связанный с внекишечными проявлениями болезни на почки

Заболеваемость и даже смертность, связанные с внекишечными проявлениями ВЗК на почки, значительны, и для раннего выявления часто требуется высокий индекс клинической подозрительности, а также продолжение наблюдения для минимизации рецидивов и осложнений.

Почечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

1 Нефролитиаз
___1.1 Оксалат кальция
___1.2 Мочевая кислота
2 Гломерулопатия
___2.1 IgAN
___2.2 Мембранопролиферативный гломерулонефрит
___2.3 Мембранозная гломерулопатия
___2.4 Антигломерулярный гломерулонефрит базальной мембраны
___2.5 Болезнь минимальных изменений
3 Амилоидоз А
4 Тубулоинтерстициальная болезнь
___4.1 Острое канальцевое повреждение
___4.2 Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН)
______4.2.1 Острый
______4.2.2 Хронический
______4.2.3 Гранулематозный

Почечная недостаточность при воспалительных заболеваниях кишечника

Почечная недостаточность при воспалительных заболеваниях кишечника

Почечные внекишечные проявления и терапия, связанная с воспалительными заболеваниями кишечника, являются потенциальными факторами риска развития почечной недостаточности (как острой, так и хронической) у пациентов с ВЗК.

Однако существует недостаток крупных популяционных исследований, изучающих фактическую частоту и распространённость почечной недостаточности среди больных ВЗК.

В двух ретроспективных исследованиях изучалась частота развития почечной недостаточности и связанных с ней факторов риска у пациентов с ВЗК, поступивших в центр третичной медицинской помощи.

В исследовании Primas и его коллег было проанализировано 775 пациентов с ВЗК, и только 11 (2%) имели почечную недостаточность. Они все были с болезнью Крона. Значимыми факторами риска были определены длительность заболевания, протяжённость резецированного тонкого кишечника, рецидивирующий нефролитиаз и количество вмешательств из-за камней.

Авторы спрогнозировали, что это предполагает ежегодную распространённость почечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника 1,63/100 000 пациентов (в год).

Отдельное исследование, проведённое Lewis и его коллегами, включало обследование 251 поступившего пациента с ВЗК. Было выявлена более высокая частота почечной недостаточности (15,9%) у пациентов с ВЗК, причём две трети из них были хроническими.

Эта частота статистически не отличалась между пациентами с болезнью Крона и НЯК. Однако они также обнаружили, что факторы риска развития почечной недостаточности включают более пожилой возраст и продолжительность заболевания, а также наличие нефролитиаза в анамнезе.

Авторы установили, что при каждом 5-летнем увеличении продолжительности болезни вероятность развития почечной недостаточности увеличивается на 30%.

При каждом 5-летнем увеличении продолжительности болезни вероятность развития почечной недостаточности увеличивается на 30%

Несмотря на многочисленные сообщения о нефротоксичности, связанной с 5-аминосалицилатом (5-АСК), ни одно из исследований не выявило, что терапия 5-АСК является значимым фактором риска развития почечной недостаточности.

Ни одно из исследований не выявило, что терапия 5-АСК является значимым фактором риска развития почечной недостаточности

Оба исследования показывают, что у пациентов с ВЗК, особенно у пожилых, следует регулярно контролировать функцию почек.

Биопсия почек не часто проводится больным воспалительными заболеваниями кишечника, хотя её следует рассматривать у пациентов с почечной недостаточностью, протеинурией или гематурией, особенно если другие сопутствующие заболевания отсутствуют или почечная недостаточность сохраняется, несмотря на удаление нефротоксических агентов.

В самой большой серии случаев у пациентов с ВЗК, направляемых на биопсию почки, наиболее распространённым показанием была острая и/или хроническая почечная недостаточность с последующей протеинурией.

Демографические и клинические характеристики пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, направляемых на биопсию почек

Кросс-секционный национальный опрос, проведённый среди частных гастроэнтерологов, показал, что только 59% скринингуют почечную недостаточность до начала лечения 5-АСК, потенциальным нефротоксическим агентом.

Только 59% гастроэнтерологов скринингуют почечную недостаточность до начала лечения 5-АСК

Однако при обнаружении нарушений 80% пациентов сообщают о консультации с нефрологом до начала лечения.

Нефролитиаз при воспалительных заболеваниях кишечника

Нефролитиаз

Нефролитиаз — наиболее распространённое мочевое осложнение у больных воспалительными заболеваниями кишечника, чаще всего являющееся результатом метаболических и анатомических нарушений, непосредственно связанных с кишечными заболеваниями.

Хотя крупные эпидемиологические исследования отсутствуют, более мелкие исследования оценивают пожизненный риск развития нефролитиаза от 9% до 18% у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника что выше, чем в общей популяции.

У пациентов с ВЗК риск развития нефролитиаза составляет 9-18%

Было установлено, что этот риск выше у взрослых пациентов, чем у детей, выше при болезни Крона, чем при НЯК, и выше у тех пациентов, которые перенесли хирургическую резекцию кишечника, особенно терминальной подвздошной кишки (до 28%).

Общая заболеваемость в значительной степени является вторичной по отношению к повторным рецидивам, требующим медицинских и хирургических вмешательств, непроходимости и гидронефроза, а также инфекции.

Как обсуждалось ранее, также было показано, что рецидивирующий нефролитиаз и количество вмешательств по его лечению являются 2 факторами риска развития хронической болезни почек у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Камни в почках у больных ВЗК состоят в основном из оксалата кальция или мочевой кислоты.

Оксалат кальция чаще наблюдается у пациентов с болезнью Крона, особенно в результате илеоколонической болезни с последующей мальабсорбцией желчных солей и жирных кислот. Эта мальабсорбция приводит к повышенному всасыванию оксалата в кишечнике, называемому кишечной гипероксалурией.

Отмечается также повышенная проницаемость слизистой оболочки толстой кишки и снижение количества бактерий, метаболизирующих оксалаты толстой кишки (Oxalobacter formingens).

Эти факторы, наряду с низким объёмом мочи и низкой концентрацией ингибиторов камней (например, магния и цитрата), вероятно, способствуют литогенезу у пациентов с ВЗК.

Камни мочевой кислоты часто возникают в результате потери массы и бикарбоната в результате частых диарей или остомий тонкой кишки, приводящих к образованию концентрированной и кислой мочи.

У детей с ВЗК могут быть преимущественно кальцийфосфатные камни.

Наконец, редко сообщалось о вызванной сульфасалазином кристаллурии и нефролитиазе, приводящих к обструктивной уропатии.

Раннее распознавание и лечение нефролитиаза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника являются императивными и часто включают диетический, медицинский и хирургический подход.

Это включает в себя консультирование пациентов относительно рисков, повышенную гидратацию и контроль потерь жидкости из-за диареи и выхода стомы, снижение содержания пищевых оксалатов и жиров, а также подщелачивание мочи.

Некоторые исследователи также выступали за визуализацию верхних мочевых путей через регулярные промежутки времени, а также за раннее плановое хирургическое вмешательство при обнаружении камней.

Гломерулопатии при воспалительных заболеваниях кишечника

Гломерулопатии

Гломерулярное вовлечение в ВЗК встречается редко, хотя было описано несколько морфологических паттернов их повреждения. К ним относятся:

IgA нефропатия (IgAN)
Мембранопролиферативный гломерулонефрит
Болезнь минимальных изменений
Мембранозная гломерулопатия
Антигломерулярный гломерулонефрит базальной мембраны
С3 гломерулопатия

Внекишечные проявления ВЗК: ПОЧКИ
Гломерулярные поражения, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника
А) Клубочек с расширением мезангиального матрикса и гиперцеллюлярностью у пациента с IgAN и болезнью Крона (окрашивание методом PAS (Periodic acid–Schiff); исходное увеличение ×400).
B) Положительное IgA-окрашивание клубочкового мезангия методом иммунофлуоресценции (флуоресцеин-конъюгированные античеловеческие IgA; первоначальное увеличение ×400).
C) Гломерулярные и сосудистые отложения амилоида показывают положительное окрашивание для АА, в данном случае амилоидоза А при болезни Крона (иммунопероксидаза; первоначальное увеличение ×200).
D) Просвечивающая электронная фотомикрография, показывающая клубочек с многочисленными субэпителиальными электронно-плотными отложениями (стрелки) из случая мембранозной гломерулопатии и болезни Крона (оригинальное увеличение ×2000). Окрашивание тканей на рецептор фосфолипазы А2 (PLA2R) и тромбоспондин (THSD7A) было отрицательным (здесь не показано).

Этиология гломерулярного поражения при ВЗК до конца не изучена и может включать в себя общий патогенетический механизм или генетическую предрасположенность, отложение иммунных комплексов кишечного происхождения в результате повышенной проницаемости слизистой оболочки и антигенного воздействия и, наконец, эффект медикаментозной терапии, особенно в случае заболевания с минимальными изменениями.

Тот факт, что многие сообщения показывают наличие или обострение гломерулонефрита, совпадающего с активностью заболевания кишечника, а также последующее разрешение после успешного лечения ВЗК, укрепляет рассмотрение гломерулярного поражения как внекишечного проявления воспалительных заболеваний кишечника.

Наиболее часто регистрируемым гломерулонефритом у пациентов с ВЗК, по большому счету, является IgAN (иммуноглобулин-ассоциированная нефропатия).

Самая большая серия случаев биопсии почек у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника также показала, что IgAN был наиболее распространённым диагнозом, присутствующим в 43% всех биопсий.

Диагноз иммуноглобулин-ассоциированная нефропатия был наиболее распространённым, присутствующим в 43% всех биопсий почек больных ВЗК

Учитывая относительную частоту субклинического IgAN в других здоровых популяциях, было высказано предположение, что высокая частота IgAN, обнаруженная у пациентов с ВЗК, является случайной.

Когда Ambruzs и его коллеги сравнили когорту по воспалительным заболеваниям кишечника со всеми нативными биопсиями почек у пациентов без ВЗК, они обнаружили, что распространённость IgAN у пациентов с ВЗК значительно выше.

Hubert и его коллеги сообщили о первых случаях ВЗК-ассоциированного IgAN ещё 1984 году. Они описали как клиническую, так и патологическую ремиссию заболевания почек, сопровождающуюся симптоматическим лечением кишечных заболеваний.

Как уже упоминалось ранее, в литературе по IgAN при ВЗК, были представлены многочисленные последующие случаи заболевания. У большинства этих пациентов наблюдалось появление IgAN во время начала или обострения ВЗК, а также клиническая ремиссия заболевания почек в сочетании с успешным лечением воспаления кишечника.

Повышенные уровни IgA в сыворотке крови не были последовательно измерены, но сообщалось, что они были повышены у нескольких пациентов.

Повторная биопсия почек, подтверждающая гистологическую ремиссию гломерулонефрита, была редкой. Однако, когда биопсия была повторена, она показала разрешение как мезангиальной пролиферации, так и отложений IgA.

Вторичные формы IgAN были описаны наиболее часто в условиях заболевания печени. Однако в литературе все чаще встречается информация, связывающая воспаление слизистой оболочки и/или инфекцию с IgAN.

Это, пожалуй, неудивительно, учитывая важную иммунологическую роль IgA в защите от воздействия окружающей среды и микробных антигенов, происходящих в слизистых оболочках, в частности в желудочно-кишечном тракте.

Антитела к различным диетическим антигенам также были обнаружены как в сыворотках крови, так и в иммунных комплексах IgA и почечных элюатах у пациентов с IgAN.

Таким образом, вторичный IgAN при воспалительных заболеваниях кишечника, вероятно, представляет собой сложное взаимодействие воспаления слизистой оболочки, потери антигенного исключения и толерантности, хронической иммунной стимуляции и дисрегуляции продукции, и транспорта IgA.

Учитывая, что иммунные реакции слизистой оболочки кишечника сильно зависят от костимуляции, роль дисфункции Т-клеток в этом процессе также была оценена.

В своём исследовании трансгенных мышей Wang и его коллеги показали, что Т–клеточный иммунитет слизистой оболочки имеет решающее значение в воспалении кишечника и в патогенезе IgAN.

Локализованная желудочно-кишечная иммуносупрессия (т.е. энтеральный будесонид) как потенциальное лечение первичного IgAN также намекает на патогенетическую роль иммунных реакций кишечника в развитии гломерулонефрита.

Генетическая восприимчивость также была исследована, и ассоциация с HLA-DR1, описана как в IgAN, так и в ВЗК.

Совсем недавно были идентифицированы новые локусы риска для IgAN с большинством имплицирующих генов, либо непосредственно связанных с риском возникновения и развития ВЗК, либо с поддержанием эпителиального барьера кишечника и реакцией на патогенные микроорганизмы слизистой оболочки.

В совокупности эти данные подтверждают патогенетическую связь между иммунными механизмами, действующими при воспалительных заболеваниях кишечника и IgAN, а не идею о том, что ВЗК служат только для обострения первичного IgAN, как это было ранее предложено.

Амилоидоз при воспалительных заболеваниях кишечника

Амилоидоз

Амилоидоз А (АА), так называемый вторичный амилоидоз, является редким, но серьёзным осложнением воспалительных заболеваний кишечника.

Он включает в себя отложение амилоидных фибрилл, полученных из сывороточного белка AA (СAA), острофазного реактивного белка, возникающего в результате хронических воспалительных или инфекционных заболеваний. Болезнь Крона является четвёртой ведущей причиной развития амилоидоза А во всём мире.

Болезнь Крона является четвёртой ведущей причиной развития амилоидоза А во всём мире

Ранние сообщения об амилоидозе, связанном с воспалительными заболеваниями кишечника, были в основном получены из серии аутопсий.

Почки часто вовлекаются (до 90% случаев) с отложениями, преимущественно включающими гломерулальный пучок и сосуды. Это приводит не только к значительной заболеваемости пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, протеинурией и часто терминальной стадией заболевания почек, но и к смертности.

Недавний систематический обзор амилоидоза при ВЗК показал общую оценочную частоту 0,53%. Однако при стратификации распространённость амилоидоза у пациентов с болезнью Крона была значительно выше, чем при неспецифическом язвенном колите (1,05% против 0,08%).

Распространённость амилоидоза А у пациентов с болезнью Крона значительно выше, чем при неспецифическом язвенном колите (1,05% против 0,08%)

Несколько исследований показали явное предрасположение к амилоидозу А у мужчин.

Он чаще встречается у лиц с длительно протекающим заболеванием, в частности с фистулизирующе-стенотическими формами, гнойными осложнениями и илеоколоническим поражением.

Пациенты с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, страдающие амилоидозом, также часто имеют другие внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника.

Пациенты с НЯК и болезнью Крона, страдающие амилоидозом А, также часто имеют другие внекишечные проявления ВЗК

Наиболее распространённой клинической картиной амилоидоза при ВЗК является почечная недостаточность (до 70%) и протеинурия нефротического диапазона.

Однако до 15,3% случаев при постановке диагноза не обнаруживает никаких признаков повреждения почек или протеинурии, хотя это, вероятно, является завышенной оценкой.

Что касается исхода, то проспективная серия экспериментов выявила прогрессирование терминальной стадии почечной недостаточности у 15 из 22 (68%) пациентов с болезнью Крона и амилоидозом А, 6 из которых впоследствии перенесли трансплантацию почки. Рецидив амилоидоза произошёл только в 1 трансплантате через 14,5 лет у пациента с длительным хроническим активным заболеванием.

Диагноз амилоидоза чаще всего ставится с помощью биопсии ткани поражённого органа, как правило, биопсии почки.

Специфическое типирование амилоидов может быть выполнено с помощью иммуногистохимического тестирования или масс-спектрометрии.

Лечение амилоидоза А при ВЗК фокусируется на контроле основного воспалительного состояния, снижении уровня образования и циркуляции белка СAA, а также потенциальном обращении вспять отложений амилоида, уже присутствующих в поражённых органах.

В настоящее время не существует проспективных рандомизированных контрольных исследований по лечению амилоидоза при ВЗК.

Были использованы кортикостероиды и другие иммуносупрессивные препараты (такие как Азатиоприн, Метотрексат и Циклоспорин), Колхицин, Диметилсульфоксид и элементарная диета, хотя их эффективность не была установлена.

Несколько исследований с Инфликсимабом — ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО), были более перспективными и продемонстрировали снижение уровня циркулирующего белка САА, снижение протеинурии и стабилизацию функции почек, хотя неясно, может ли быть достигнута обратимость установленного повреждения.

Новые методы лечения, такие как Тоцилизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-6, также показали многообещающие результаты.

Показано, что введение препарата (R)-1-[6-[(R)-2-карбокси-пирролидин-1-ИЛ]-6-оксо-гексаноил] пирролидин-2-карбоновой кислоты с последующим получением полностью гуманизированного моноклонального антисывороточного амилоидного Р-антитела IgG1 эффективно очищает амилоидные отложения из органов-мишеней, включая почки.

Необходимы дальнейшие перспективные испытания.

Острое тубулярное повреждение почек при воспалительных заболеваниях кишечника

Острое тубулярное повреждение

Повреждение почечных канальцев было зарегистрировано как внекишечное проявление воспалительных заболеваний кишечника, так и осложнение терапии, связанной с ВЗК.

В частности, повреждение почечных канальцев в виде протеинурии и энзимурии часто наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника, и более сильно коррелирует с активностью заболевания, чем терапия.

Kreisel и его коллеги определили энзимурию как ранний маркер повреждения почечных канальцев у 147 пациентов с ВЗК. Они обнаружили, что патологическая энзимурия встречается у 28% пациентов с НЯК и у 19% пациентов с болезнью Крона.

Патологическая энзимурия встречается у 28% пациентов с НЯК и у 19% пациентов с болезнью Крона.

При неспецифическом язвенном колите повышенные ферменты присутствовали почти исключительно у пациентов с активным заболеванием, причём самые высокие уровни были измерены до начала терапии.

У подгруппы пациентов наблюдалась последующая нормализация в течение курса лечения 5-АСК или Сульфасалазином.

В двух последующих исследованиях, посвящённых изучению тубулярной протеинурии у больных ВЗК с нормальной функцией почек, патологическая протеинурия была обнаружена практически у половины пациентов, и это коррелировало с активностью заболевания, а не с лечением 5-АСК.

Эти сообщения предполагают, что повреждение почечных канальцев при ВЗК часто могут быть субклиническими и представлять собой истинное внекишечное проявление активного заболевания, а не токсический эффект препарата.

Более чувствительные маркеры для повреждения почек необходимы, учитывая недостатки сывороточного креатинина как признака функции почек.

Тубулоинтерстициальный нефрит при воспалительных заболеваниях кишечника

Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН)

Было зарегистрировано несколько случаев возникновения как острого, так и хронического ТИН у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно в условиях медикаментозной терапии 5-АСК и его производных.

Это, возможно, представляет собой скорее осложнение, чем истинную манифестацию воспалительных заболеваний кишечника.

Однако всё чаще появляются сообщения о том, что ТИН появляется одновременно с диагнозом ВЗК у пациентов, не получавших медикаментозное лечение.

Как сульфасалазин, так и 5-АСК в целом, доказали свою эффективность в индуцировании и поддержании ремиссии заболевания у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно при НЯК, поэтому частые и длительные лекарственные воздействия не являются редкостью.

Эпидемиологические исследования показали, что нефротоксичность, связанная с 5-АСК, среди пациентов с ВЗК встречается редко, а средний общий риск и частота встречаемости составляют менее 0,5%.

В серии биопсий почек у пациентов с ВЗК Ambruzs и его коллеги обнаружили ТИН вторым наиболее распространённым заболеванием после IgAN.

Тубулоинтерстициальные поражения, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника
Тубулоинтерстициальные поражения, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника
А) Трубчатые профили показывают упрощение/облегчение, реактивные ядра и апикальное цитоплазматическое обесцвечивание, в данном случае острого повреждения канальцев (гематоксилин-эозин; первоначальное увеличение ×200).
В) Интерстициальный отёк с интенсивным смешанным воспалительным инфильтратом и выраженным тубулитом диагностика острого ТИН у пациента с НЯК (гематоксилин-эозин; исходное увеличение ×100).
С) Интенсивное интерстициальное воспаление, включая эпителиоидные гистиоциты и многоядерные гигантские клетки, образующие неказеирующие гранулемы (стрелки) из случая гранулематозного ТИН у пациента с болезнью Крона (окрашивание методом PAS; первоначальное увеличение ×200).
D) Почечный интерстициум расширен фиброзом и имеет связанный с ним воспалительный инфильтрат с тяжёлой атрофией канальцев, в данном случае хронического ТИН у пациента с НЯК (трихром Массона; первоначальное увеличение ×100).

Исследования включали случаи как острого, так и хронического ТИН, и чаще (69% случаев) наблюдались у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (Ambruzs и коллеги, неопубликованные данные, 2014).

В подгруппе пациентов с гранулематозным интерстициальным нефритом все они имели текущее или недавнее прошлое воздействие аминосалицилатов.

Патогенез нефротоксичности, связанный с 5-АСК, неизвестен, хотя считается, что он представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа, которая не зависит от дозы.

В серии биопсий почек больных ВЗК тубулоинтерстициальный нефрит является вторым по распространённости, после иммуноглобулин-ассоциированной нефропатии. Он чаще (69% случаев) встречается у пациентов с НЯК. В основном мужчин

Ранее сообщалось о значительной предрасположенности мужчин, и недавнее исследование общегеномной ассоциации выявило генетическую предрасположенность в HLA.

Человеческие лейкоцитарные антигены, или система тканевой совместимости человека (англ. HLA, Human Leukocyte Antigens) - группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости у людей.

Начало повреждения почек обычно наступает в течение первых 12 месяцев лечения, но также сообщалось о запоздалом начале заболевания через несколько лет.

К сожалению, наиболее частой формой ТИН, связанного с 5-АСК, является тяжёлая, хроническая и прогрессирующая почечная травма, которая часто не поддаётся раннему клиническому выявлению.

О полном восстановлении функции почек сообщалось, если ТИН был диагностирован в течение 10 месяцев с начала лечения. Если диагноз задерживается более чем на 18 месяцев, то только в трети случаев наблюдается восстановление функции почек, и это обычно лишь частичное восстановление.

ТИН обычно проявляется в первый год лечения ВЗК. Наиболее часто встречающаяся форма – тяжёлая, хроническая, прогрессирующая. Полное восстановление функций почек возможно если диагноз выявлен в первые 10 месяцев лечения ВЗК

Стероидная терапия, наряду с отменой лекарств, может помочь ускорить восстановление почек.

Учитывая отсутствие чувствительных маркеров для раннего выявления повреждения почек, необходим высокий индекс клинической подозрительности.

Важно подчеркнуть рутинное наблюдение за функцией почек у пациентов с ВЗК, особенно у тех, кто проходит лечение аминосалицилатами.

В настоящее время не существует стандартизированных или оптимальных алгоритмов мониторинга пациентов с ВЗК, и нет никаких доказательств того, что такой скрининг или мониторинг улучшает исходы пациентов.

Однако, по-видимому, существует общий консенсус в отношении того, что функция почек должна оцениваться до начала лекарственной терапии, с постоянным мониторингом функции почек каждые 3-6 месяцев в первый год, а затем ежегодным или полугодовым мониторингом в последующий период.

Функция почек должна оцениваться до начала лекарственной терапии ВЗК, с постоянным мониторингом функции почек каждые 3-6 месяцев в первый год, а затем ежегодным или полугодовым мониторингом в последующий период

Связь между ТИН у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и медикаментозной терапией подтверждается этими сообщениями, демонстрирующими сильную временную связь с воздействием препарата, восстановлением функции почек после отмены препарата и рецидивом повреждения почек при повторном приёме.

Однако было несколько сообщений об остром и хроническом ТИН, возникающем одновременно с ВЗК у пациентов, не имеющих известного воздействия нефротоксических агентов. Это особенно верно в случаях гранулематозного интерстициального нефрита и болезни Крона.

Кроме того, ТИН чаще всего обнаруживался при активном кишечном заболевании.

Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что тубулоинтерстициальный нефрит является истинным внекишечным проявлением воспалительных заболеваний кишечника с потенциально серьёзными последствиями.

Как сообщалось, почечная недостаточность сохраняется, несмотря на первоначальный ответ на лечение основного заболевания кишечника, причём большинство из них демонстрируют хроническую болезнь почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, в 30% случаев к 3 годам.

Возможные механизмы для немедикаментозного ТИН включают системную иммунную дисрегуляцию и активацию цитокинов, иммунопатогенетические аутоантитела и иммунные комплексы против органоспецифических эпитопов, разделяемых толстой кишкой и экстраколонными участками (такими как трубчатая базальная мембрана), а также, возможно, молекулярную мимикрию хотя они хорошо описаны в связи с терапией анти–ФНО-а.

Также сообщалось о развитии гранулематозного ТИН в связи с Ведолизумабом — новым терапевтическим моноклональным антителом, которое избирательно связывается с интегрином a4/b7.

Точный механизм неизвестен, хотя, вероятно, он включает в себя аналогичную гиперчувствительность замедленного типа, наблюдаемую в других классах лекарств, а не специфический биологический эффект моноклонального антитела.

Внекишечные проявления ВЗК: ПОЧКИ

Почечные проявления у детей с воспалительными заболеваниями кишечника

Внекишечные проявления также встречаются в детской популяции воспалительных заболеваний кишечника у 20-35% детей с болезнью Крона и у 15% детей с неспецифическим язвенным колитом.

Внекишечные проявления встречаются у 20-35% детей с болезнью Крона и у 15% детей с НЯК. Они могут предшествовать появлению желудочно-кишечных симптомов в 25-35% случаев

Они также могут предшествовать появлению желудочно-кишечных симптомов в 25-35% случаев.

Хотя фактическая частота поражения почек при ВЗК у детей не очень хорошо описана, было несколько сообщений о нефролитиазе, гломерулонефрите (в частности, IgAN), ТИН и редко амилоидозе А.

Недавний обзор литературы Corica и Romano выявил 50 зарегистрированных случаев поражения почек в детской популяции ВЗК и обнаружил сильную склонность к этому у мальчиков (72%), а также у большинства пациентов с болезнью Крона (80%).

Среди детей с ВЗК, имеющих поражение почек, 72% мальчиков. В основном (80%) случаи поражения почек регистрируются у детей с болезнью Крона

Наиболее распространённым заболеванием был нефролитиаз (58%), за которым следовал ТИН (30%), причём последний встречался у двух третей всех пациентов с неспецифическим язвенным колитом.

Среди внекишечных проявлений у детей с ВЗК, связанных с нарушением функции почек, нефролитиаз встречается в 58% случаев. Далее идёт тубулоинтерстициальный нефрит (30%). Причём последний встречался у двух третей всех пациентов с НЯК

Как и у взрослых, не было разработано никаких стандартных рекомендаций для рутинного наблюдения за функцией почек, хотя скрининг и более частое наблюдение были рекомендованы.

Основные выводы по теме влияния воспалительных заболеваний кишечника на мочевыделительную систему

Резюме

Хотя поражение почек и мочевыводящих путей при воспалительных заболеваниях кишечника не является редкостью, заболевание почечной паренхимы встречается редко и чаще всего поражает клубочковый и тубулоинтерстициальный компартменты.

Наиболее распространёнными результатами биопсии почек у больных ВЗК являются IgAN и ТИН, и это явление может представлять собой общий патогенетический механизм.

Общая заболеваемость связанных с воспалительными заболеваниями кишечника почечных проявлений значительна, и часто существует лишь короткое окно обратимости повреждения.

Это, наряду с часто неявной клинической картиной, требует высокого индекса подозрительности и вероятного рутинного мониторинга функции почек у пациентов, особенно пожилых и имеющих другие сопутствующие заболевания.

В настоящее время не существует общепринятых рекомендаций по оптимальному скринингу и мониторингу функции почек у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

В связи с распространением внекишечных проявлений ВЗК, связанных с нарушением функции почек, следует упомянуть о случаях лечения больных неспецифическим язвенным колитом, подробно описанных Алексеем Саломатовым в главе «Сводки с фронта» книги Побеждая НЯК.

В данном контексте представляет интерес описание лечения больных НЯК, имеющих помимо основного заболевания кишечника, также проблемы с почками.

Примерно спустя полтора-два месяца после начала лечения по предложенной автором программе, больные описывают процесс выхода песка с мочой, что сопровождается резью и болями.

Последующие анализы показывают значительное улучшение не только состояния кишечника, но и нормализацию, а в некоторых случаях даже полное восстановление функции почек.

Метод, предложенный автором, одинаково эффективен как для лечения болезни Крона, так и для неспецифического язвенного колита.

Подход А. Саломатова к лечению ВЗК получил широкое распространение среди больных НЯК и болезнью Крона, и позволил многим из них вернуться к полноценной жизни без диет, таблеток, и любых проявлений болезни.

Скачать книгу Побеждая НЯК (под редакцией к.м.н. М.С. Рудковского). Автор Алексей Саломатов (pdf)

Литература

1. Ambruzs JM, Walker PD, Larsen CP. The histopathologic spectrum of kidney biopsies in patients with inflammatory bowel disease. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(2):265–70.

2. Bailly E, Von Tokarski F, Beau-Salinas F, et al. Interstitial nephritis secondary to vedolizumab treatment in Crohn disease and safe rechallenge using steroids: a case report. Am J Kidney Dis 2018;71(1):142–5.

3. Co ML, Gorospe EC. Pediatric case of mesalazine-induced interstitial nephritis with literature review. Pediatr Int 2013;55(3):385–7.

4. Colvin RB, Traum AZ, Taheri D, et al. Granulomatous interstitial nephritis as a manifestation of Crohn disease. Arch Pathol Lab Med 2014;138(1):125–7.

5. Corica D, Romano C. Renal involvement in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2016;10(2):226–35.

6. Durando M, Tiu H, Kim JS. Sulfasalazine-induced crystalluria causing severe acute kidney injury. Am J Kidney Dis 2017;70(6):869–73.

7. Firwana BM, Hasan R, Chalhoub W, et al. Nephrotic syndrome after treatment of Crohn’s disease with mesalamine: case report and literature review. Avicenna J Med 2012;2(1):9–11.

8. Gaspar SR, Mendonca T, Oliveira P, et al. Urolithiasis and Crohn’s disease. Urol Ann 2016;8(3):297–304.

9. Gkentzis A, Kimuli M, Cartledge J, et al. Urolithiasis in inflammatory bowel disease and bariatric surgery. World J Nephrol 2016;5(6):538–46.

10. Heap GA, So K, Weedon M, et al. Clinical features and HLA association of 5-aminosalicylate (5-ASA)-induced nephrotoxicity in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2016;10(2):149–58.

11. Kiryluk K, Li Y, Scolari F, et al. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens. Nat Genet 2014;46(11):1187–96.

12. Lewis B, Mukewar S, Lopez R, et al. Frequency and risk factors of renal insufficiency in inflammatory bowel disease inpatients. Inflamm Bowel Dis 2013;19(9):1846–51.

13. Marques da Costa P, Correia L, Correia LA. The complexity of renal involvement in IBD-C3 glomerulopathy in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2018. https://doi.org/10.1093/ibd/izy070.

14. Marsal J, Agace WW. Targeting T-cell migration in inflammatory bowel disease. J Intern Med 2012;272:411–29.

15. Pipili C, Michopoulos S, Sotiropoulou M, et al. Is there any association between IgA nephropathy, Crohn’s disease and Helicobacter pylori infection? Ren Fail 2012;34(4):506–9.

16. Primas C, Novacek G, Schweiger K, et al. Renal insufficiency in IBD–prevalence and possible pathogenetic aspects. J Crohns Colitis 2013;7(12):e630–4.

17. Richards DB, Cookson LM, Barton SV, et al. Repeat doses of antibody to serum amyloid P component clear amyloid deposits in patients with systemic amyloidosis. Sci Transl Med 2018;10(422) [pii:eaan3128].

18. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, et al. Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component. N Engl J Med 2015;373(12): 1106–14.

19. Sato H, Umemura K, Yamamoto T, et al. Interstitial nephritis associated with ulcerative colitis in monozygotic twins. BMJ Case Rep 2017;2017 [pii:bcr2016218346].

20. Terasaka T, Uchida HA, Umebayashi R, et al. The possible involvement of intestine-derived IgA1: a case of IgA nephropathy associated with Crohn’s disease. BMC Nephrol 2016;17(1):122.

21. Timmermans SA, Christiaans MH, Abdul-Hamid MA, et al. Granulomatous interstitial nephritis and Crohn’s disease. Clin Kidney J 2016;9(4):556–9.

22. Tosca Cuquerella J, Bosca-Watts MM, Anton Ausejo R, et al. Amyloidosis in inflammatory bowel disease: a systematic review of epidemiology, clinical features, and treatment. J Crohns Colitis 2016;10(10):1245–53.

23. Varda BK, McNabb-Baltar J, Sood A, et al. Urolithiasis and urinary tract infection among patients with inflammatory bowel disease: a review of US emergency department visits between 2006 and 2009. Urology 2015;85(4):764–70.

24. Warling O, Bovy C, Co DO, et al. Overlap syndrome consisting of PSC-AIH with concomitant presence of a membranous glomerulonephritis and ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2014;20(16):4811–6.

25. Zallot C, Billioud V, Frimat L, et al. CREGG (Club de Reflexion des cabinets et Groupes d’He´pato-Gastroente´rologie). 5-Aminosalicylates and renal function monitoring in inflammatory bowel disease: a nationwide survey. J Crohns Colitis 2013;7(7):551–5.

Похожие статьи

shares