Ведолизумаб Энтивио при НЯК. Сравнение моно и комбинированной терапии ведолизумабом при язвенном колите

Ведолизумаб Энтивио при НЯК. Сравнение моно и комбинированной терапии ведолизумабом при язвенном колите5

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Вступление
2. Клиническая эффективность ведолизумаба

3. Фармакокинетика
3.1. Уроки применения анти-ФНО-агентов
3.2. Фармакокинетика ведолизумаба
3.2.1. Фармакокинетика и фармакодинамика ведолизумаба и клинические исходы
3.2.2. Концентрации ведолизумаба в сыворотке крови и клинические исходы
3.2.3. Влияние иммуномодуляторов на фармакокинетику ведолизумаба
3.2.4. Иммуногенность ведолизумаба
3.2.5. Влияние иммуномодуляторов на иммуногенность ведолизумаба
4. Сравнение терапии ведолизумабом с иммуномодуляторами и без них
4.1. Рандомизированное контролируемое испытание
4.1.1. Обсервационное исследование
5. Безопасность
6. Резюме
6.1. Практические аспекты
6.2. Программа будущих исследований


Ведолизумаб получил одобрение в 2014 году, и начиная с 2018 года вошёл в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённых постановлением Правительства Российской Федерации.

Тем не менее, на сегодняшний день рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие эффективность монотерапии ведолизумабом с комбинированной терапией ведолизумаб+иммуномодулятор у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) отсутствуют.

В связи с чем, появляющиеся фармакокинетические данные указывают на то, что концентрации ведолизумаба коррелируют с клиническими исходами. При этом, корреляция может быть менее сильной для ведолизумаба по сравнению с анти-ФНО-агентами.

Сообщалось о связях между одновременным применением иммуномодуляторов и снижением иммуногенности ведолизумаба, но это, по-видимому, не приводит к усилению терапевтического эффекта комбинированной терапии, по крайней мере на основании имеющихся данных.

Однако, данные скудны и часто основаны на пост-разовом анализе. Необходимы будущие сравнительные исследования эффективности у пациентов с НЯК, ранее не получавших ведолизумаб и иммуномодуляторы.

Это может иметь особое значение для подгрупп с НЯК, таких как молодые мужчины и пожилые люди, у которых комбинированная терапия по сравнению с монотерапией может иметь различное соотношение риска и пользы, учитывая риск злокачественности, связанный с иммуномодуляторами.

В мае 2014 года ведолизумаб (Entyvio) получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам на лечение НЯК

1. Вступление

Биологические препараты являются эффективным средством лечения неспецифического язвенного колита (НЯК), и в последние десятилетия наблюдается значительный рост использования этих препаратов.

В течение многих лет доступные биологические методы лечения НЯК ограничивались препаратами против фактора некроза опухоли (анти-ФНО). Хотя анти-ФНО способствовали значительному улучшению лечения НЯК, только немногие пациенты достигли длительной ремиссии.

Следовательно, у многих пациентов наблюдаются частые рецидивы, снижается качество жизни и в конечном итоге может потребоваться колэктомия.

Эта неудовлетворённая клиническая потребность стимулировала поиск биологических агентов с альтернативными способами действия, эффективных для пациентов с НЯК, которые не получают адекватного ответа на лечения анти-ФНО.

В мае 2014 года ведолизумаб (Entyvio®) получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам на лечение НЯК.

Ведолизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на интегрин α4β7, экспрессируемый подмножеством Т-клеток (CD4+ Т-клетки памяти), которые, как известно, играют центральную роль в патогенезе НЯК.

Интегрин α4β7 опосредует адгезию к слизистой оболочке молекулы клеточной адгезии-1 (MADCAM-1), которая преимущественно экспрессируется эндотелиальными клетками желудочно-кишечного тракта и кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани.

Блокируя взаимодействие между α4β7 и MADCAM-1, ведолизумаб ингибирует миграцию Т-клеток, экспрессирующих α4β7 в желудочно-кишечный тракт, тем самым индуцируя селективную иммуносупрессию кишечника.


Ведолизумаб вносит весомый вклад в терапевтический арсенал НЯК, особенно для пациентов, которые не реагируют на анти-ФНО, или не достигают ремиссии без кортикостероидов или которым противопоказана анти-ФНО терапия.

Несмотря на возросшую доступность биопрепаратов, всё ещё остаётся ряд вопросов, связанных с алгоритмом лечения НЯК, включая оптимальное использование новых препаратов, таких как ведолизумаб.

Одной из стратегий, разработанных для максимизации терапевтической эффективности анти-ФНО, является комбинированная терапия иммуномодуляторами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат.

Например, при ревматоидном артрите комбинированная терапия анти-ФНО и иммуномодуляторами ранее признана золотым стандартом, а данные клинических испытаний показали, что комбинированная терапия превосходит монотерапию.

При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), включая НЯК, данные, демонстрирующие дополнительную пользу добавления иммуномодуляторов к анти-ФНО-терапии, изначально были менее убедительными, а рекомендации по лечению со временем менялись.

При болезни Крона SONIC-исследование пациентов, не принимавших биологические препараты и иммуномодуляторы, чётко продемонстрировало превосходство комбинации инфликсимаба и азатиоприна над любым из препаратов в отдельности, в виде монотерапии.

Следует отметить, что клиническая эффективность была связана с улучшением фармакокинетики анти-ФНО-препаратов (более высокие медианные концентрации в сыворотке крови), что согласуется с влиянием иммуномодуляторной терапии на фармакокинетику анти-ФНО-препаратов, продемонстрированную в исследованиях пациентов с ревматоидным артритом.

За основным SONIC-исследованием последовало исследование UC SUCCESS trial, в котором использовался аналогичный подход к исследованию пациентов, но теперь уже с НЯК.

В соответствии с результатами исследования SONIC, более высокие показатели ремиссии без кортикостероидов на 16-й неделе наблюдались у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с любым из препаратов в качестве монотерапии. Здесь следует уточнить, что разница в скорости заживления слизистой оболочки была продемонстрирована только для комбинированной терапии по сравнению с монотерапией азатиоприном.

Это исследование также предоставило некоторые доказательства того, что преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией могут распространяться не только на пациентов с НЯК, но и на пациентов, которые не принимали ранее тиопурины, так как получали иммуномодулятор.

Несмотря на эти доказательства пользы комбинированной терапии в краткосрочной перспективе, были подняты вопросы о долгосрочной эффективности и безопасности, особенно у молодых и пожилых пациентов с ВЗК.

Комбинированная с иммуномодулятором терапия у пациентов с НЯК, получающих анти-ФНО, часто рекомендуется, по крайней мере, при начале лечения инфликсимабом.

Однако неясно, в какой степени комбинированная стратегия лечения должна применяться при лечении пациентов с НЯК ведолизумабом. Учитывая повышенную иммуносупрессию и кумулятивный риск побочных эффектов препарата, важно тщательно определить соотношение риска и пользы этой стратегии.

В настоящем обзоре описаны имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности комбинированной терапии ведолизумабом и иммуномодулятором по сравнению с монотерапией ведолизумабом при НЯК.

Также обсуждаются популяции пациентов с НЯК, которые могут извлечь наибольшую пользу из комбинированной терапии, и те, кто потенциально подвержен наибольшему риску нежелательных явлений.

Клиническая эффективность ведолизумаба при неспецифическом язвенном колите

2. Клиническая эффективность ведолизумаба

Эффективность и безопасность ведолизумаба для индукции ремиссии при НЯК оценивали в фазе III многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (GEMINI I), включавшего 895 пациентов с НЯК средней и тяжёлой степени.

Больные, включённые в исследование, не получали кортикостероидов и/или иммуномодуляторов и/или анти-ФНО-агентов. Пациентам выдавали двойной слепой ведолизумаб или плацебо, или открытый ведолизумаб на 0-й и 2-й неделях.

В конце индукции, т.е. на 6-й неделе индукционная терапия ведолизумабом привела к значительно большей частоте клинической ремиссии, определяемой как полная оценка Майо ≤2 баллов и отсутствие индивидуального субкора >1 балла (17% пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо), а также к большей скорости заживления слизистой оболочки, определяемой как эндоскопический субкор ≤1, по сравнению с плацебо.

Сравнительные показатели клинической ремиссии в двух первых исследованиях инфликсимаба (ACT 1 и ACT 2) были несколько выше (39% и 34% клинической ремиссии с инфликсимабом в ACT-1 и ACT-2 соответственно, по сравнению с 15% и 27% клинической ремиссией с плацебо через 8 недель).

В исследовании GEMININ I респонденты, у которых наблюдался ответ на лечение ведолизумабом на 6-й неделе (n = 373), были повторно рандомизированы для получения двойного слепого ведолизумаба 8 раз в неделю, 4 раза в неделю или плацебо до 52-й недели.

Пациенты, получавшие поддерживающее лечение ведолизумабом, как по 4-недельному, так и по 8-недельному графику, имели значительно больше шансов достичь клинической ремиссии на 52-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ведолизумаб 4-недельный — 45%; ведолизумаб 8-недельный — 42%; плацебо — 16%).

В исследовании ACT 1 частота клинической ремиссии в группе инфликсимаба составила 35% по сравнению с 17% в группе плацебо через 54 недели.

Таким образом, GEMINI I установил, что ведолизумаб является эффективным и безопасным препаратом при НЯК, с численно более низкими показателями ремиссии после индукции, но при этом с сопоставимой эффективностью с инфликсимабом относительно показателей клинической ремиссии через год, что, возможно, подразумевает более медленное начало эффекта в случае применения ведолизумаба.

Сравнение между исследованиями чревато путаницей, связанной с изучаемой популяцией и самим форматом исследования. Однако, такие сравнения могут позволить оценить, насколько похожи эти препараты, и таким образом, предоставить по крайней мере косвенные доказательства в поддержку или против расширения практики применения инфликсимаба и ведолизумаба в комбинации с иммуномодуляторами.

С момента введения ведолизумаба ряд обсервационных исследований подтвердил клиническую эффективность препарата. Кокрановский систематический обзор и метаанализ в 2014 году подтвердили превосходство ведолизумаба по сравнению с плацебо в индукции клинического ответа, клинической и эндоскопической ремиссии у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК, а также в поддержании клинического эффекта. Эти данные также подтверждаются более поздним систематическим обзором 288 пациентов с НЯК/ВЗК (неклассифицированным).


Таким образом, на основании объединённых анализов, на 6-й неделе клинический ответ был достигнут у 43% (95% CI 12-45%), а клиническая ремиссия — у 25% (95% CI 12-45%) пациентов. Соответственно, 48% объединённой популяций пациентов достигли клинического ответа, а 39% находились в клинической ремиссии на 52-й неделе.

Уроки применения анти-ФНО-агентов

3. Фармакокинетика

3.1. Уроки применения анти-ФНО-агентов

В ряде исследований была показана корреляция между концентрацией препарата в сыворотке крови и клинической эффективностью анти-ФНО-агентов.

Оптимальная концентрация препарата может варьировать между пациентами, анти-ФНО-агентами и клиническими ситуациями. При этом, концентрации инфликсимаба в интервале 3-7 мкг/мл во время поддерживающей терапии обычно ассоциируются с лучшими клиническими исходами.

Поэтому желательно определить факторы, которые могут быть использованы для оптимизации концентрации препарата в сыворотке крови. В раннюю эпоху анти-ФНО-терапии эпизодическое применение инфликсимаба было обычным явлением.

Однако стало очевидным, что эпизодические схемы лечения часто приводили к образованию антилекарственных антител и низким концентрациям лекарств, что, в свою очередь, приводило к плохим результатам лечения.

Другим важным наблюдением было то, что у пациентов, получавших эпизодическое лечение инфликсимабом, сопутствующее применение иммуномодуляторов было связано с более высокими концентрациями инфликсимаба в сыворотке крови и более низкой частотой встречаемости антиинфликсимабовых антител.

Данные, свидетельствующие о защитном эффекте сопутствующих иммуномодуляторов у пациентов на плановом лечении анти-ФНО, менее последовательны. При этом важно отметить, что более высокие концентрации препаратов, как инфликсимаба, так и адалимумаба, были связаны с улучшением результатов лечения и повышением скорости заживления слизистых оболочек как у больных болезнью Крона, так и у больных НЯК.

С другой стороны, исследования стратегий лечения, направленные на максимизацию эффективности анти-ФНО-агентов, такие как исследование TAXIT и исследование TAILORIX, не показали преимущества дозирования препарата на основе концентрации по сравнению с клинически или симптоматически обоснованным дозированием.

Несмотря на отрицательные результаты этих исследований и ограниченные доказательства оптимизации режимов дозирования только на основе низких уровней, терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) стал широко применяемой стратегией во многих центрах.
Фармакокинетика и фармакодинамика ведолизумаба и клинические исходы НЯК

3.2. Фармакокинетика ведолизумаба

3.2.1. Фармакокинетика и фармакодинамика ведолизумаба и клинические исходы

Имеются ограниченные данные относительно фармакокинетики и фармакодинамики ведолизумаба, и в значительной степени неизвестно, в какой степени опыт применения анти-ФНО-препаратов может быть применён к ведолизумабу.

В 2005 году Feagen и коллеги сообщили о полном насыщении рецептора α4β7 препаратом в >90% Т-клеток CD4+CD45RO у пациентов, получавших MLN02 (предыдущую версию ведолизумаба).

Аналогично, высокая насыщенность препаратом, связанная с β7 интегринами на эффекторных клетках-мишенях, была продемонстрирована как при высоком (6 мг/кг), так и при низком (2 мг/кг) режимах дозирования ведолизумаба в рамках программы GEMINI.

Однако, корреляции между целевой занятостью и реакцией отдельных пациентов не наблюдалось. Прямое сравнение насыщения мишеней между ведолизумабом и анти-ФНО препаратами, вероятно, не имеет значения из-за различных состояний, в которых существует молекула ФНО (т.е. растворимые по сравнению с мембраносвязанными) и широкого спектра различных клеток, экспрессирующих ФНО.

Кроме того, сообщается, что период полувыведения ведолизумаба составляет 25,5 (14,6–36) дней по сравнению с более коротким периодом полувыведения инфликсимаба (от 7 до 12 дней) и адалимумаба (примерно 14 дней).

Также важно отметить, популяционные фармакокинетико-фармакодинамические модельные исследования также выявили важные различия между ведолизумабом и анти-ФНО-препаратами, причём данные для ведолизумаба наиболее согласуются с нелинейной элиминацией, а моделирование элиминации анти-ФНО-препаратов более согласуется с линейной элиминацией.


Таким образом, имеются существенные различия между ведолизумабом и инфликсимабом во взаимодействии препарата с его мишенью, а также фармакокинетических и фармакодинамических особенностях.

Концентрации ведолизумаба в сыворотке крови и клинические исходы НЯК

3.2.2. Концентрации ведолизумаба в сыворотке крови и клинические исходы

Несмотря на отсутствие корреляции между насыщением связывания интегрина β7 и клиническими исходами, в исследовании GEMINI I наблюдалась положительная корреляция между концентрацией ведолизумаба в сыворотке крови и клиническим ответом на 6-й неделе.

Как упоминалось ранее, аналогичная корреляция была продемонстрирована между концентрацией анти-ФНО в сыворотке крови и клиническим ответом.

В исследовании GEMINI 1, среди пациентов с концентрацией ведолизумаба в сыворотке крови в самом высоком квартиле (≥33,3 мкг/мл) 37% находились в клинической ремиссии на 6-й неделе по сравнению с 5,6% пациентов с концентрацией ведолизумаба в самом низком квартиле (<16,7 мкг/мл).

Кроме того, наблюдалась корреляция между концентрацией препарата на 46-й неделе и клинической ремиссией на 52-й неделе поддерживающей фазы.

Среди пациентов, которые были рандомизированы для 8-недельного приёма ведолизумаба, 42,1% тех, у кого концентрации препарата находились в пределах самого низкого квартиля (<6 мкг / мл) на 46 неделе, находились в клинической ремиссии на 52 неделе. С другой стороны, клинической ремиссии на 52 недели добились 80,0% пациентов, у которых концентрация препарата на 46 неделе находилась в пределах высшего квартиля (≥14,2 мкг / мл).

Соответствующие показатели для пациентов, которые были рандомизированы на 4-недельный приём ведолизумаба, составили 45,0% и 66,7% соответственно.

Нельзя исключать, что эти цифры были искажены различиями между группами, которые, возможно, явились результатом систематической стратификации, использовавшейся в начале этого исследования. Однако связь между концентрацией ведолизумаба и клинической эффективностью на 6-й неделе исследования была недавно подтверждена в post-hoc анализе исследований GEMINI, где учитывались потенциальные различия в ковариатах.


Используя ковариатно-скорректированные логистические регрессионные модели, концентрация ведолизумаба была идентифицирована как самый сильный прогностический фактор клинической ремиссии на 6-й неделе.

Эти выводы недавно были подтверждены результатами реальных когорт. В частности, Ungar и коллеги (2017 г) сообщили о более высоких концентрациях препарата (40,2 мкг/мл) у пациентов с клинической ремиссией на 6-й неделе по сравнению с пациентами с активным заболеванием (29,7 мкг/мл) в проспективной когорте из 106 пациентов с ВЗК (НЯК, n = 39; болезнь Крона, n = 67), получавших ведолизумаб в двух третичных медицинских центрах Израиля.

Использование С-реактивного белка (СРБ) в качестве показателя активности заболевания также подтвердило корреляцию между более высокими концентрациями ведолизумаба в сыворотке крови и ремиссией. А именно, медиана концентрации ведолизумаба была выше (21,8 мкг/мл) у пациентов с нормальным СРБ во время поддерживающей терапии (определяемой как 22-я неделя и далее) по сравнению с теми, у кого был повышенный СРБ (ведолизумаб 11,9 мкг/мл).

Самые высокие показатели клинической ремиссии наблюдались у пациентов с уровнем препарата в двух самых высоких квартилях.

Yacoub и коллеги (2018 г) отметили более высокий медианный уровень ведолизумаба (26,8 мкг/мл) на 6-й неделе у пациентов, достигших заживления слизистой оболочки в течение первого года лечения, по сравнению с пациентами, которым не удалось достичь ремиссии (15,1 мкг/мл; Р = 0,035).

Кроме того, минимальный уровень > 18 мкг / мл на 6 неделе предсказывал заживление слизистой оболочки в течение первого года после начала приёма ведолизумаба с рабочей площадью под кривой характеристик приёмника 0,735 (95% CI; 0,531–0,939).


Низкие концентрации ведолизумаба также были связаны с необходимостью получения дополнительных доз ведолизумаба для достижения клинической ремиссии.

Сорок семь пациентов (НЯК, n = 16; болезнь Крона, n = 31) получали 300 мг ведолизумаба внутривенно на 0, 2, 6 неделе, а затем каждые 8 недель. Пациенты, которые не достигли частичного балла Майо <3 баллов, получали дополнительную дозу ведолизумаба на 10-й неделе с последующей усиленной поддерживающей терапией инфузиями ведолизумаба каждые 4 недели.

Концентрация препарата ведолизумаб <18,5 мкг/мл на 6-й неделе была связана с необходимостью интенсификации лечения ведолизумабом (положительное прогностическое значение 100%, отрицательное прогностическое значение 46% и площадь под кривой рабочей характеристики приёмника 0,72).

Таким образом, несмотря на слабые доказательства корреляции между насыщением интегрином и клиническими исходами, имеются данные, подтверждающие связь между более высокими концентрациями ведолизумаба в сыворотке крови и ремиссией.

Влияние иммуномодуляторов на фармакокинетику ведолизумаба при НЯК

3.2.3. Влияние иммуномодуляторов на фармакокинетику ведолизумаба

Исследований, специально посвящённых возможному фармакокинетическому эффекту комбинированного лечения ведолизумабом с иммуномодуляторами, немного, однако имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют об ограниченном влиянии сопутствующего применения иммуномодуляторов на фармакокинетику ведолизумаба.

Группа учёных под руководством Rosario не выявили никакого влияния совместного введения азатиоприна, 6-меркаптопурина или метотрексата на прогнозируемый клиренс ведолизумаба в их популяционной фармакокинетико-фармакодинамической модели. Только концентрация альбумина и масса тела были идентифицированы как предикторы клиренса препарата, но влияние этих переменных не считалось клинически значимым, за исключением экстремальных значений.


В соответствии с выводами Rosario, в исследовании учёных под руководством Ungar не было обнаружено никакой связи между сопутствующим применением иммуномодулятора и концентрацией ведолизумаба на 2-й неделе (Р = 0,67), 6-й неделе (Р = 0,28) или 14-й неделе (Р = 0,81).

Более того, в небольшом одноцентровом отчёте о четырёх пациентах с ВЗК (НЯК, n = 1; болезнь Крона, n = 3), у которых было активное заболевание, несмотря на продолжающееся лечение препаратом, не наблюдалось положительного эффекта влияния введения метотрексата на уровень ведолизумаба в сыворотке крови.

Таким образом, хотя представляется, что более высокие концентрации ведолизумаба в сыворотке крови связаны с лучшими клиническими исходами, имеющиеся в настоящее время данные не предполагают, что более высокие концентрации ведолизумаба в сыворотке крови достигаются путём сочетания ведолизумаба с иммуномодуляторами.

Иммуногенность ведолизумаба при НЯК

3.2.4. Иммуногенность ведолизумаба

Ключевым фактором, который считается ответственным за благоприятный эффект добавления иммуномодуляторов к анти-ФНО-терапии, является снижение иммуногенности, то есть снижение выработки анти-лекарственных антител.

Ведолизумаб и анти-ФНО препараты могут различаться по своей иммуногенности. В исследовании GEMINI 1, из 620 пациентов с доступными образцами крови, только 23 (3,7%) хотя бы раз были положительными на анти-лекарственные антитела к ведолизумабу и 6 (1,0%) имели ≥2 последовательных положительных образцов.

Следует отметить, что данные ниже, чем доля пациентов, у которых развились антитела против инфликсимаба в рамках обсервационных и когортных исследований пациентов с НЯК (25-41%), хотя они аналогичны частоте встречаемости антилекарственных антител в исследованиях ACT1 и ACT2 (около 6%).

Однако, вышеприведённые цифры могут представлять собой недооценку иммуногенности ведолизумаба, поскольку присутствие ведолизумаба в сыворотке крови могло затруднить обнаружение антител к нему.

Эта гипотеза подтверждается наблюдением за 320 пациентами с ВЗК в рамках исследований GEMINI 1 и GEMINI 2, где больные непрерывно получали ведолизумаб до 52-й недели и для которых были доступны данные на заключительном визите безопасности на 66-й неделе (т.е. через 14 недель после прекращения приёма ведолизумаба). Так 32 (10%) из них на заключительном визите продемонстрировали положительные результаты на наличие антилекарственных антител.

Ungar и коллеги измерили антилекарственные антитела в 180 образцах сыворотки крови и обнаружили антитела к ведолизумабу у 7 из 41 пациентов (17%) во время индукции, но без наблюдения какой-либо ассоциации с клиническим ответом (OR 1,5; 95% CI 0,3–7,7). Во время поддерживающей терапии антитела к ведолизумабу наблюдались только у 2 из 60 пациентов (3%).

Эти наблюдения, рассмотренные в едином контексте, предполагают, что лечение ведолизумабом может индуцировать иммуногенность, хотя, возможно, антитела против ведолизумаба генерируются в меньшей степени, чем антитела против ФНО, в частности антитела против инфликсимаба.

Однако нет уверенности в том, что антилекарственные антитела, направленные на ведолизумаб, имеют те же функциональные последствия, что и антитела, направленные на анти-ФНО.

Действительно, наличие антител к ведолизумабу было связано только с повышением клиренса препарата на 12% в популяционной модели, характеризующей фармакокинетику ведолизумаба. Этот показатель следует сравнить с увеличением клиренса на 47% у пациентов, которые были положительны на антитела к инфликсимабу в исследованиях ACT1 и ACT2.

Влияние иммуномодуляторов на иммуногенность ведолизумаба при НЯК

3.2.5. Влияние иммуномодуляторов на иммуногенность ведолизумаба

Интересно, что ассоциация между комбинированной терапией иммуномодуляторами и ведолизумабом, и снижением иммуногенности также наблюдалась в исследовании GEMINI 1.

Среди пациентов, получавших две инфузии ведолизумаба в качестве индукционной терапии, а затем рандомизированных в группу плацебо, 1 из 32 (3%) пациентов, получавших одновременно иммуномодулятор, имел постоянно выявляемые антитела к ведолизумабу по сравнению с 44 из 247 (18%) пациентами, получавшими монотерапию ведолизумабом.

Эти результаты отличаются от наблюдений за пациентами, которые были рандомизированы на непрерывное лечение ведолизумабом после индукции. Среди этой группы только 5 из 161 (3%) пациента с сопутствующим иммуномодулятором имели антитела к ведолизумабу по сравнению с 51 из 1273 (4%) пациентами, которые не получали иммуномодуляторы изначально.

Соответствующие показатели для стойкого положительного статуса антилекарственных антител, определяемого как ≥2 последовательных положительных образцов, составляли 0% и 1%.

Таким образом, влияние сопутствующего применения иммуномодулятора было менее выраженным у пациентов, получавших ведолизумаб непрерывно в исследованиях GEMINI, что может быть аналогично более выраженному эффекту иммуномодуляторов в снижении образования антилекарственных антител у пациентов с эпизодическим лечением анти-ФНО по сравнению с плановым, как обсуждалось выше.

Рандомизированное контролируемое испытание ведолизумаба при НЯК

4. Сравнение терапии ведолизумабом с иммуномодуляторами и без них

4.1. Рандомизированное контролируемое испытание

Из 374 пациентов, рандомизированных для получения двойного слепого плацебо или ведолизумаба во время индукционного лечения в GEMINI 1, 32% находились на сопутствующем лечении иммуномодулятором.

Анализ подгрупп исследования GEMINI 1, стратифицированного для сопутствующей иммуномодуляторной терапии, показал, что данные клинической ремиссии и заживления слизистых оболочек на 6-й и 52-й неделях лечения ведолизумабом были численно выше по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующего применения иммуномодулятора в исходном состоянии (рис. 1).

Процент пациентов, получавших ведолизумаб
Рисунок 1 — (А) процент пациентов, получавших ведолизумаб в клинической ремиссии (в отличие от плацебо) на 6-й неделе (конец индукции) и (В) на 52-й неделе (конец поддерживающей терапии) при одновременном применении лекарств на 0-й неделе (исходный уровень) в намерении популяции лечиться
 
Намерение лечиться — это единственный способ гарантировать, что исходная рандомизация сохранилась и, таким образом, группы будут сопоставимы.
 
ДИ (CI) — доверительный интервал;
КС (CS) — кортикостероиды;
ИММ (IMM) -иммуномодулятор;
ПБО (PBO) — плацебо;
К4Н (Q4W) — каждые 4 недели;
К8Н (Q8W) — каждые 8 недель;
НЯК (UC) — неспецифический язвенный колит;
ВДЗ (VDZ) – ведолизумаб.

В Соединённых Штатах использование иммуномодуляторов было прекращено при вводе пациентов в исследование, в котором они получали ведолизумаб в открытом режиме вначале исследования, тогда как начиная с 6-й недели им назначался ведолизумаб двойным слепым методом.

На 52-й неделе не наблюдалось достоверной разницы в частоте клинической ремиссии между пациентами, не являющимися американцами (25,2%) и американцами (28,9%), а также в частоте клинического ответа (35,0% против 18,9%).

Таким образом, эффективность индукционной и поддерживающей терапии ведолизумабом в течение первого года, по-видимому, была одинаковой с использованием иммуномодуляторов или без них в исходном состоянии.

Однако интерпретация этих данных ограничена небольшим размером выборки и специфическими для конкретного участка вариациями протокола.

Более того, эти наблюдения подходят только для выработки гипотез, поскольку исследование не было специально разработано для изучения влияния сопутствующих иммунодепрессантов.

Обсервационное исследование ведолизумаба энтивио при болезни Крона

4.1.1. Обсервационное исследование

Недавно было опубликовано несколько наблюдательных исследований на реальных когортах пациентов, получавших ведолизумаб. Некоторые из них были направлены на выявление предикторов эффективности ведолизумаба. Влияние сопутствующих иммуномодуляторов на начало приёма ведолизумаба часто рассматривалось. Полученные результаты суммированы в Таблице 1.

Таблица 1 — Резюме обсервационных исследований, оценивающих влияние одновременного применения иммуномодуляторов у пациентов с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, получавших ведолизумаб
1. Применение иммуномодуляторов у пациентов с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, получавших ведолизумаб
2. Применение иммуномодуляторов у пациентов с НЯК и болезнью Крона, получавших ведолизумаб
НЯК — неспецифический язвенный колит, БК — болезнь Крона, OR — отношение шансов, CI — доверительный интервал

Примечательно, что ни одно из этих исследований не было специально разработано для оценки потенциальной пользы комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. Таким образом, эффективность применения иммуномодулятора при инициации ведолизумаба не может быть адекватно оценена на основании имеющихся данных.

Только в одном исследовании изучалось влияние инициации иммуномодуляторов после введения ведолизумаба. Allegretti и коллеги сообщили о результатах на 54-й неделе у 136 пациентов с ВЗК (НЯК, n = 40; болезнь Крона, n = 96), которые успешно завершили индукционную терапию ведолизумабом и получали поддерживающее лечение.

Доля пациентов, которые оставались на ведолизумабе на 54-й неделе, была выше среди НЯК (88%) по сравнению с пациентами с болезнью Крона (67%; Р = 0,019), хотя никакой разницы в клинической пользе, определяемой как клинический ответ или ремиссия, не наблюдалось (65% против 52%; Р = 0,19).

В соответствии с наблюдениями из предыдущих реальных когорт пациентов с НЯК, получавших ведолизумаб, не наблюдалось значимой пользы от сопутствующего применения иммуномодулятора в исходном состоянии (OR 1,27; 95% CI 0,27–5,96).

Интересно, что пациенты с болезнью Крона, начавшие приём тиопуринового препарата или метотрексата после индукции ведолизумаба, чаще достигали клинического ответа или ремиссии на 54-й неделе (OR 8,33; 95% CI 2,15-32,26).

Тем не менее, нельзя исключать возможность того, что наблюдаемое преимущество комбинированной терапии у больных болезнью Крона в данном исследовании может просто отражать интенсификацию иммуносупрессии, достигаемую добавлением иммуномодулятора к проводимой терапии ведолизумабом.

Примечательно, что никакого эффекта от добавления иммуномодуляторов после начала приёма ведолизумаба у пациентов с НЯК не наблюдалось (OR 0,43; 95% CI 0,09–2,00), хотя эти данные следует интерпретировать с осторожностью, так как число этих пациентов было низким (n = 12).

Однако эти данные повышают вероятность того, что потенциальный положительный эффект, сопутствующий применения иммуномодуляторов, может быть специфичным для болезни Крона.

Недавнее обсервационное исследование, сравнивающее пациентов, получавших монотерапию, с пациентами, получавшими комбинированную терапию, было направлено на преодоление потенциальной предвзятости, присущей обсервационным исследованиям, путём применения сопоставления показателей склонности.


Пациенты с НЯК, получавшие иммуномодулятор в комбинации с ведолизумабом, имели более высокие кумулятивные 12-месячные показатели безстероидной ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию (47% против 30%; HR 4,10; 95% CI 1,06-15,90), хотя численно более высокие показатели клинической ремиссии (51% против 43%; HR 1,55; 95% CI 0,65–3,70) и эндоскопического заживления (54% против 41%; HR 1,59; 95% CI 0,37–6,70) достоверно не различались.

Однако, модель имела умеренную точность для прогнозирования статуса лечения (площадь под кривой рабочей характеристики приёмника 0,68).

Безопасность ведолизумаба энтивио при НЯК

5. Безопасность

Хотя польза сочетания анти-ФНО-препаратов с иммуномодулятором была продемонстрирована в краткосрочной перспективе, были высказаны опасения по поводу долгосрочной безопасности комбинированной терапии, особенно у молодых и пожилых пациентов.

Повышенный риск развития гепатосплёночной Т-клеточной лимфомы (HSTCL) был зарегистрирован у молодых (≤35 лет) пациентов мужского пола с ВЗК (в первую очередь болезнью Крона), получавших анти-ФНО-терапию и подвергающихся длительному лечению тиопурином.


Это наблюдение привело к рекомендации тщательной оценки риска и пользы комбинированного лечения по сравнению с монотерапией у этих пациентов, поскольку HSTCL ассоциируется с тяжёлым и часто фатальным течением, особенно у пациентов мужского пола.

Если комбинированная терапия начата у молодых пациентов мужского пола, то рекомендуется прекратить приём тиопуринового препарата после достижения цели лечения, чтобы избежать сопутствующего длительного воздействия тиопуринов.

Пожилой возраст также был связан с повышенным риском серьёзных инфекций и злокачественных новообразований. В частности, лимфома была связана с комбинацией иммуномодулятора и анти-ФНО терапии при ВЗК.

Однако неясно, в какой степени аспекты безопасности, связанные с сопутствующим применением иммуномодулятора у пациентов, получающих анти-ФНО-терапию, применимы к пациентам с НЯК, получающим ведолизумаб.

Долгосрочная безопасность была недавно рассмотрена в метаанализе шести клинических испытаний ведолизумаба (два исследования фазы II и четыре исследования фазы III).

Общая популяция безопасности включала 2932 пациента с ВЗК, из которых 2830 подвергались воздействию по крайней мере одной дозы ведолизумаба, что соответствует в общей сложности 4811 человеко-лет воздействия ведолизумаба.

Предшествующая неудача применения анти-ФНО (HR 1,99; 95% CI 1,16 — 3,42; Р = 0,01) и лекарственных анальгетиков (HR 2,68; 95% CI 1,57 — 4,58; Р < 0,001) была связана с серьёзными инфекциями у пациентов с НЯК. При этом, никакой связи между инфекциями и сопутствующим применением иммуномодуляторов не наблюдалось (HR 0,97; 95% CI: 0,72–1,31).

Однако, данные клинических испытаний могут не точно отражать реальное использование препарата. Таким образом, степень, в которой комбинированная терапия ведолизумабом и иммуномодулятором может иметь последствия для безопасности у молодых мужчин или пожилых пациентов, остаётся в значительной степени неизвестной.

Примечательно, что повышенный риск развития HSTCL у молодых мужчин, получавших комбинацию анти-ФНО-препарата и тиопуринового агента, по-видимому, в первую очередь объясняется воздействием тиопурина, а не анти-ФНО-препарата.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, означает ли это, что одновременное применение тиопурина у молодых пациентов мужского пола, получающих лечение ведолизумабом, также связано с повышенным риском развития HSTCL.

Таким образом, хотя вышеупомянутый долгосрочный анализ безопасности ведолизумаба кажется обнадёживающим, потенциальные риски, специфичные для пожилых пациентов при комбинированном применении, не могут быть легко идентифицированы по данным клинических испытаний, поскольку такие исследования часто исключают пожилых пациентов.

Интересно, что недавний обзор реального многоцентрового консорциума пациентов с ВЗК, получавших ведолизумаб, определил сопутствующую иммуносупрессивную терапию (кортикостероиды или иммуномодуляторы) как единственный независимый предиктор серьёзных инфекций (OR 1,67 95% CI; 1,17–2,38 на количество используемых иммуносупрессивных средств).


Примечательно, что длительный период полувыведения ведолизумаба может иметь особое значение при острых инфекциях, поскольку период времени до снижения концентрации ведолизумаба после прекращения приёма препарата может быть более длительным по сравнению с другими биологическими препаратами.

Долгосрочная эффективность и безопасность комбинирования ведолизумаба с иммуномодуляторами при НЯК ещё не определены

6. Резюме

Степень клинической пользы от сочетания лечения ведолизумабом с иммуномодулятором остаётся в значительной степени неизвестной. Новые фармакокинетические данные указывают на то, что концентрация ведолизумаба коррелирует с клиническими исходами, хотя корреляция между уровнем препарата в сыворотке крови и клинической эффективностью может быть менее сильной для ведолизумаба по сравнению с анти-ФНО-агентом, такими как инфликсимаб.

Интересно, что связь между сопутствующим применением иммуномодуляторов и снижением иммуногенности ведолизумаба наблюдалась более чем в одном сообщении.

Несмотря на доказательства того, что иммуномодуляторы положительно влияют на риск развития антител к ведолизумабу, это, по-видимому, не приводит к усилению терапевтического эффекта комбинированной терапии, по крайней мере для больных неспецифическим язвенным колитом.

Потенциально это может быть объяснено наблюдением, что антитела к ведолизумабу, по-видимому, оказывают меньшее влияние на клиренс препарата по сравнению с антителами к инфликсимабу.

Однако данные ограничены, и пока лишь только одно наблюдательное исследование указывает на то, что комбинированная терапия может иметь клиническую пользу для пациентов с болезнью Крона.

Существует необходимость в клинических испытаниях, направленных на сравнение эффективности монотерапии ведолизумабом с комбинированной терапией иммуномодуляторами у пациентов с НЯК, которые наивны как к ведолизумабу, так и к иммуномодуляторам.


Долгосрочная эффективность и безопасность комбинирования ведолизумаба с иммуномодуляторами и его влияние на естественную историю НЯК ещё не определены.

Это может иметь особое значение для некоторых подгрупп пациентов с ВЗК, таких как молодые мужчины и пожилые люди, у которых комбинированная терапия по сравнению с монотерапией может иметь различное соотношение риска и пользы.

Будущие исследования должны также изучить эффективность и безопасность новых комбинаций лечения, таких как комбинирование лечения ведолизумабом с анти-ФНО-агентами, учитывая разницу в способе действия.

Практические аспекты применения ведолизумаба энтивио при НЯК

6.1. Практические аспекты

  • Более высокие показатели клинического ответа и ремиссии были продемонстрированы у пациентов с НЯК, получавших анти-ФНО-препараты в сочетании с иммуномодуляторами, что в свою очередь связано с более высокими концентрациями анти-ФНО-препарата в сыворотке крови и более низкой частотой встречаемости анти-ФНО-антител.
  • Существуют значительные различия между анти-ФНО препаратами и ведолизумабом, включая различную природу молекулы-мишени и более длительный период полувыведения, поэтому нет уверенности в том, что стратегии, оптимизирующие эффективность анти-ФНО, применимы к ведолизумабу.
  • Более высокие концентрации ведолизумаба в сыворотке крови связаны с повышением частоты клинического ответа и ремиссии.
  • Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что одновременное лечение иммуномодуляторами не приводит к повышению концентрации ведолизумаба в сыворотке крови.
  • Антитела против ведолизумаба вырабатываются у пациентов, получавших ведолизумаб, хотя, вероятно, в меньшей степени и с меньшим влиянием на клиренс ведолизумаба по сравнению с препаратами против ФНО.
  • В настоящее время отсутствуют исследования, которые конкретно оценивали бы дополнительную пользу добавления иммуномодуляторов к лечению ведолизумабом. Большинство существующих данных не предполагают такого эффекта.
Программа будущих исследований ведолизумаба энтивио для лечения неспецифического язвенного колита

6.2. Программа будущих исследований

  • Детальные исследования фармакокинетики и фармакодинамики ведолизумаба и других новых препаратов, используемых для лечения пациентов с ВЗК, необходимы для определения того, как эти препараты интегрируются в существующие схемы лечения и/или сочетаются с другими препаратами.
  • Необходимы клинические исследования, специально посвящённые вопросу о рисках и преимуществах комбинаций лекарственных средств.
  • Следует также рассмотреть новые комбинации лекарственных средств: например, учитывая разницу в иммуногенности и способе действия между ведолизумабом и анти-ФНО препаратами, может оказаться плодотворным изучить возможность комбинирования ведолизумаба с анти-ФНО препаратами.
  • Учитывая растущую сложность и разнообразие препаратов, используемых в лечении ВЗК, краткосрочные и долгосрочные последствия для иммунной функции должны тщательно контролироваться как в ходе клинических испытаний, так и в рамках программ постмаркетингового эпиднадзора.

Литература

1. T. Wyant, E. Fedyk, B. Abhyankar. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis, 10 (2016), pp. 1437-1444.

2. A. Amiot, M. Serrero, L. Peyrin-Biroulet, J. Filippi, B. Pariente, X. Roblin, et al. One-year effectiveness and safety of vedolizumab therapy for inflammatory bowel disease: a prospective multicentre cohort study. Aliment Pharmacol Ther, 46 (2017), pp. 310-321.

3. D.C. Baumgart, B. Bokemeyer, A. Drabik, A. Stallmach, S. Schreiber. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice–a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther, 43 (2016), pp. 1090-1102.

4. U. Kopylov, Y. Ron, I. Avni-Biron, B. Koslowsky, M. Waterman, S. Daher, et al. Efficacy and safety of vedolizumab for induction of remission in inflammatory bowel disease-the israeli real-world experience. Inflamm Bowel Dis, 23 (2017), pp. 404-408.

5. M.A. Samaan, P. Pavlidis, E. Johnston, B. Warner, J. Digby-Bell, I. Koumoutsos, et al. Vedolizumab: early experience and medium-term outcomes from two UK tertiary IBD centres. Frontline Gastroenterol, 8 (2017), pp. 196-202.

6. A. Stallmach, C. Langbein, R. Atreya, T. Bruns, A. Dignass, K. Ende, et al. Vedolizumab provides clinical benefit over 1 year in patients with active inflammatory bowel disease — a prospective multicenter observational study. Aliment Pharmacol Ther, 44 (2016), pp. 1199-1212.

7. N. Williet, G. Boschetti, M. Fovet, T. Di Bernado, P. Claudez, E. Del Tedesco, et al. Association between low trough levels of vedolizumab during induction therapy for inflammatory bowel diseases and need for additional doses within 6 months. Clin Gastroenterol Hepatol, 15 (2017), pp. 1750-1757.

8. C. Eriksson, J. Marsal, D. Bergemalm, L. Vigren, J. Bjork, M. Eberhardson, et al. Long-term effectiveness of vedolizumab in inflammatory bowel disease: a national study based on the Swedish National Quality Registry for Inflammatory Bowel Disease (SWIBREG). Scand J Gastroenterol, 52 (2017), pp. 722-729.

9. J.R. Allegretti, E.L. Barnes, B. Stevens, M. Storm, A. Ananthakrishnan, V. Yajnik, et al. Predictors of clinical response and remission at 1 Year among a multicenter cohort of patients with inflammatory bowel disease treated with vedolizumab. Dig Dis Sci, 62 (2017), pp. 1590-1596.

10. T. Engel, B. Ungar, D.E. Yung, S. Ben-Horin, R. Eliakim, U. Kopylov. Vedolizumab in IBD — lessons from real-world experience; a systematic review and pooled analysis. J Crohns Colitis, 2 (2017), pp. 245-257.

11. U. Kopylov, E. Seidman. Predicting durable response or resistance to antitumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease. Therap Adv Gastroenterol, 9 (2016), pp. 513-526.

12. B. Ungar, I. Levy, Y. Yavne, M. Yavzori, O. Picard, E. Fudim, et al. Optimizing anti-TNF-alpha therapy: serum levels of infliximab and adalimumab are associated with mucosal healing in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol, 14 (2016), pp. 550-557.

13. G. D’Haens, S. Vermeire, G. Lambrecht, et al. Drug-concentration versus symptom-driven dose adaptation of infliximab in patients with active Crohn’s disease: a prospective, randomised, multicentre trial [TAILORIX]. J Crohns Colitis, 10 (2016).

14. M. Rosario, T. Wyant, T. Leach, S. Sankoh, C. Scholz, A. Parikh, et al. Vedolizumab pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability following administration of a single, ascending, intravenous dose to healthy volunteers. Clin Drug Invest, 36 (2016), pp. 913-923.

15. M. Rosario, J.L. French, N.L. Dirks, S. Sankoh, A. Parikh, H. Yang, et al. Exposure-efficacy relationships for vedolizumab induction therapy in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease. J Crohns Colitis (2017), pp. 1921-1929.

16. B. Ungar, U. Kopylov, M. Yavzori, E. Fudim, O. Picard, A. Lahat, et al. Association of vedolizumab level, anti-drug antibodies, and alpha4beta7 occupancy with response in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol (2017).

17. W. Yacoub, N. Williet, L. Pouillon, T. Di-Bernado, M. De Carvalho Bittencourt, S. Nancey, et al. Early vedolizumab trough levels predict mucosal healing in inflammatory bowel disease: a multicentre prospective observational study. Aliment Pharmacol Ther, 47 (2018), pp. 906-912.

18. C. Gouynou, L. Peyrin-Biroulet. Letter: addition of methotrexate neither restores clinical response nor improves the pharmacokinetic profile of vedolizumab-treated patients. Aliment Pharmacol Ther, 46 (2017), pp. 1019-1020.

19. J.F. Colombel, B.E. Sands, P. Rutgeerts, W. Sandborn, S. Danese, G. D’Haens, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut, 66 (2017), pp. 839-851.

20. M. Rosario, N.L. Dirks, C. Milch, A. Parikh, M. Bargfrede, T. Wyant, et al. A review of the clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of vedolizumab. Clin Pharmacokinet, 56 (2017), pp. 1287-1301.

21. D. Hudesman, S. Chang, P. Shashi, A. Winters, S. Chablaney, J. Meserve, et al. Impact of concomitant immunomodulator use on vedolizumab effectiveness: a multicentre consortium propensity score-matched analysis. Journal of Crohn’s and Colitis., 12 (2018), pp. S067-S068.

22. J. Meserve, S. Aniwan, J. Koliani-Pace, P. Shashi, A. Weiss, D. Faleck, et al. A multicentre cohort study to assess the safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis., 12 (2018).

Похожие статьи

shares