Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты12

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Введение
2. История трансплантации фекальной микробиоты
3. Показания и противопоказания
4. Отбор доноров
5. Подготовка кала
6. Подготовка реципиента
7. Способ доставки
8. Мониторинг пациентов и вопросы безопасности
9. Регулирование
10. Проблемы и будущие соображения


Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — это метод прямого изменения микробиоты кишечника реципиента для нормализации состава и получения терапевтической пользы. В последнее время она привлекла внимание учёных, особенно в свете публикаций результатов применения ТФМ для лечения неспецифического язвенного колита (НЯК), болезни Крона и синдрома раздражённого кишечника (СРК).

История ТФМ восходит к IV веку, но только начиная с 2013 года ТФМ получила широкое распространение после того, как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило ТФМ для лечения рецидивирующей и рефрактерной инфекции Clostridium difficile (ИКД).

С тех пор спектр применения ТФМ значительно расширился не только при желудочно-кишечных расстройствах, но и при внекишечных заболеваниях.

Отбор доноров с использованием анкетирования, интервью, анализа крови и анализа кала перед ТФМ должен быть проведён тщательно, чтобы уменьшить и предотвратить возникновение любых нежелательных явлений.

Поэтапная осторожная подготовка кала и реципиента наряду с адекватным выбором методов доставки, основанных на индивидуальных клинических ситуациях, являются ключевыми моментами процесса ТФМ.

Хотя современные данные считают ТФМ в целом безопасным терапевтическим методом с небольшим количеством побочных эффектов, долгосрочные результаты ТФМ не были полностью выяснены.

Поэтому установление периодичности и продолжительности регулярного наблюдения после ТФМ для мониторинга клинической эффективности и долгосрочных нежелательных явлений является ещё одним важным вопросом.

В будущем ожидается персонализация ТФМ для различных пациентов и состояний в зависимости от заболевания.

Трансплантация фекальной микробиоты. Применение в медицине

1. Введение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека колонизирован многочисленными видами бактерий, которые оказывают помощь пищеварению, содействуют в обеспечении питанием, облегчают созревание эпителия толстой кишки и защищают от патогенов.

Микробиом кишечника человека отличается индивидуальностью, при этом являясь относительно стабильным и устойчивым с течением времени. Однако факторы окружающей среды, в том числе диета, пробиотики, пребиотики, вирусы и лекарственные препараты, в частности антибиотики, могут изменить его состав.

Многие различные группы заболеваний связаны с микробиотой кишечника, включая:

  • инфекционные состояния (инфекционный гастроэнтерит, инфекция Clostridium difficile (ИКД));
  • аутоиммунные заболевания (аллергические заболевания, диабет, воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона);
  • некоторые общие состояния (избыточный вес, функциональные расстройства ЖКТ);
  • поведенческие заболевания.

В настоящее время для коррекции дисбактериоза кишечника используется широкий спектр медицинских терапевтических стратегий, но подавляющее большинство из них не дают удовлетворительных клинических эффектов, за исключением трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ).

ТФМ, а именно трансплантация кала, — это метод, который помещает кал от здорового донора в желудочно-кишечный тракт пациента, чтобы непосредственно изменить микробиоту кишечника реципиента для нормализации её состава, таким образом получая терапевтическую пользу.

В настоящее время многочисленные исследования доказали, что ТФМ является успешной терапией рецидивирующей и рефрактерной ИКД даже у пациентов с сопутствующими заболеваниями или иммуносупрессией.

Помимо применения в ИКД, в последние годы наблюдается более широкое использование ТФМ.

История трансплантации фекальной микробиоты. В Китае IV века человеческий фекальный материал называли Жёлтым Бульоном

2. История трансплантации фекальной микробиоты

Первые записи о ТФМ отсылают нас в Китай IV века, где человеческий фекальный материал назывался «жёлтым бульоном» и использовался у пациентов с тяжёлой диареей.

До китайской династии Мин в XVI веке были описания свежих или ферментированных фекальных суспензий, применяемых у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая диарею, запор и боль в животе.

Eiseman и его коллеги в 1958 году успешно применили ТФМ для лечения пациентов от псевдомембранозного колита – это было первое сообщение в медицинской литературе.

Итальянский хирург Acquapendente ввёл термин «трансфаунация», что означает перенос содержимого желудочно-кишечного тракта от здорового к больному животному. Результаты его работы широко применялись в области ветеринарии.

Els и др. в 2013 году провели первое рандомизированное контролируемое исследование. Результаты показали, что дуоденальная инфузия донорских фекалий у пациентов с рецидивирующей ИКД имела более значительную эффективность в устранении симптомов, чем применение одних только антибиотиков.

С тех пор множество последующих тематических исследований доказало высокую эффективности ТФМ в лечении рецидивирующей и рефрактерной ИКД.

Кроме того, самая ранняя запись о применении ТФМ при неинфекционном заболевании была опубликована в 1989 году. Borody и коллегами проведён «обмен кишечной флоры» на 45-летнем мужчине с рефрактерным неспецифическим язвенным колитом (НЯК), показавший полное и длительное клиническое заживление слизистой после лечения.

После того как клиническое применение ТФМ перешло от инфекционных к неинфекционным расстройствам, спектр применения ТФМ быстро расширился.

Кроме того, новые идеи, связывающие микробиоту кишечника с внекишечными заболеваниями, ещё больше расширят клиническую практику ТФМ.

Показания и противопоказания к трансплантации фекальной микробиоты

3. Показания и противопоказания

Современный клинический опыт применения ТФМ возник в результате лечения рецидивирующей или рефрактерной ИКД. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность ТФМ в случаях рецидивирующего и рефрактерного ИКД, что можно объяснить устойчивым восстановлением нормальной микробиоты после ТФМ.

Удивительно, но высокая частота излечения достигает приблизительно 90% при рецидивирующей или рефрактерной ИКД, что значительно превосходит длительную антимикробную терапию с 20-30%-ным успехом.

В результате, в настоящее время ТФМ уже включён в несколько экспертных рекомендаций стандартной практики лечения рецидивирующей и рефрактерной ИКД, и является единственным показанием, одобренным Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) с 2013 года.

Помимо ИКД, существует большой интерес использования ТФМ в качестве потенциальной терапии, направленной на ВЗК. Многообещающие отчёты о случаях заболевания и увеличивающиеся клинические испытания показали, что ТФМ может играть полезную первичную терапевтическую роль.

Однако, показатели ответов не были столь впечатляющими, как при использовании ТФМ для лечения ИКД. Тем не менее, модифицированные стратегии ТФМ, повышающие или интенсивно дозирующие мультидонорную ТФМ, были применены для лечения пациентов с ВЗК и показали благоприятный ответ на лечение.

Кроме того, текущие исследования показали, что ТФМ может выступать как экономичный вариант вмешательства при лечении рецидивов и рефрактерности по сравнению с использованием дорогостоящих препаратов, в случае лечения ВЗК средней и тяжёлой степени.

Важно отметить, некоторые клинические испытания применяли ТФМ при функциональных расстройствах кишечника. Несколько мета-анализов и когортных исследований показали улучшение опорожнения кишечника у пациентов с синдромом раздражённого кишечника (СРК) после ТФМ.

Помимо желудочно-кишечных расстройств, в последние годы применение ТФМ быстро распространилось на множество областей внекишечных заболеваний.

В нескольких исследованиях оценивалась перспектива изменения микробиома кишечника в качестве потенциальной терапии ожирения и метаболического синдрома.

Vrieze и его коллеги назначали ТФМ пациентам с метаболическим синдромом. Это способствовало значительному повышению чувствительности к инсулину уже после завершения лечения.

Следует упомянуть об отчётах о случаях заболевания и экспериментах на животных, где также были выявлены вероятные терапевтические эффекты ТФМ. Имеются данные о применении ТФМ для лечения пациентов с тяжёлым рассеянным склерозом, аутизмом, инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью, и полиорганной дисфункцией у критических пациентов.

Кроме того, недавние исследования на животной модели, а также клинические испытания, продемонстрировали положительное влияние иммунотерапии на меланому посредствам ТФМ.

Сводная информация о текущих и потенциальных показаниях приведена в таблице 1. При этом, важно отметить, что на сегодняшний день нет известных абсолютных противопоказаний для ТФМ, основанных на современных клинических данных.

Таблица 1 — Текущие и потенциальные показания к трансплантации фекальной микробиоты

Текущие показания:

  • рецидивирующая и рефрактерная инфекция Clostridium difficile (ИКД)

Показания к применению и потенциальные показания:

Желудочно-кишечные заболевания:

Экстра-желудочно-кишечные заболевания:

  • метаболический синдром (сахарный диабет 2 типа, неалкогольный стеатогепатит);
  • ожирение;
  • аутоиммунные расстройства;
  • болезнь Паркинсона;
  • аутизм;
  • рассеянный склероз;
  • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
  • инфекции организмов с множественной лекарственной устойчивостью;
  • полиорганная дисфункция у пациентов в критическом состоянии.
Отбор доноров для трансплантации фекальной микробиоты

4. Отбор доноров

Для уменьшения и предотвращения возникновения нежелательных явлений рекомендуются строгие донорские скрининговые тесты на ТФМ.

Руководящие принципы в Соединённых Штатах и Европейской консенсусной конференции предлагают использовать вопросник доноров для удовлетворения критериев исключения / включения (Таблица 2).

Таблица 2 — Критерии включения и исключения доноров для ТФМ

Критерии включения:

  • возраст 18-65 лет;
  • нет в анамнезе или текущих симптомов желудочно-кишечных заболеваний;
  • отсутствие других серьёзных активных медицинских сопутствующих заболеваний;
  • минимальные регулярные лекарственные препараты, исключающие лекарства, которые могут повлиять на жизнеспособность стула, включая отсутствие антимикробных препаратов (антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов), пробиотиков в течение предыдущих 3 месяцев.

Критерии исключения:

Риск заражения инфекционным агентом:

  • известная инфекция ВИЧ, гепатита В или гепатита С;
  • известное воздействие ВИЧ или вирусного гепатита B в течение предыдущих 12 месяцев;
  • сексуальное поведение с высоким риском (например, сексуальный контакт с любым человеком, больным ВИЧ / СПИДом или вирусным гепатитом, мужчины, имеющие секс с мужчинами, секс за наркотики или деньги);
  • употребление запрещённых наркотиков;
  • татуировка или пирсинг в течение предыдущих 6 месяцев
  • известные в настоящее время инфекционные заболевания (например, инфекции верхних дыхательных путей);
  • факторы риска развития варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба;
  • путешествие в течение последних 6 месяцев в районы мира, где диарейные заболевания являются эндемичными или риск диареи путешественников высок.

Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта:

  • история или текущий ВЗК (НЯК или болезнь Крона);
  • наличие в анамнезе или в настоящее время синдрома раздражённого кишечника, хронического запора, хронической диареи или другого врождённого желудочно-кишечного заболевания / состояния;
  • история или текущее злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта, или известный полипоз, или сильный семейный анамнез колоректального рака;
  • история крупных желудочно-кишечных операций (например, желудочное шунтирование, частичная колэктомия).

Факторы, которые могут повлиять на состав кишечной микробиоты:

  • антимикробные препараты (антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты) или пробиотики в течение предшествующих 3 месяцев;
  • основные иммуносупрессивные препараты (например, ингибиторы кальциневрина, биологические агенты, экзогенные глюкокортикоиды);
  • системные противоопухолевые средства;
  • члены семьи с активной желудочно-кишечной инфекцией.

Прочие условия:

  • системный аутоиммунитет (например, рассеянный склероз, заболевания соединительной ткани);
  • атопические заболевания (например, среднетяжёлая астма, экзема, эозинофильные нарушения желудочно-кишечного тракта);
  • метаболический синдром, ожирение (индекс массы тела > 30) или умеренное или тяжёлое истощение/недоедание;
  • хронические болевые синдромы (например, синдром хронической усталости, фибромиалгия) или неврологические / нервно-психические расстройства;
  • история злокачественного заболевания или продолжающаяся онкологическая терапия;
  • лишение свободы или длительное пребывание в лечебном учреждении;
  • пирсинг или татуировка в предыдущие 6 месяцев.

Чтобы оценить любое недавнее потенциально вредное поведение, отобранные доноры должны пройти дополнительное собеседование в день изъятия биоматериала.

Кроме того, следует разработать стандартные протоколы скрининга доноров для снижения риска передачи инфекции от донора к реципиенту, а подходящий донор должен пройти обследование как крови, так и стула в течение 4 недель до донорства (Таблица 3).

Таблица 3 — Исследования по скринингу доноров для ТФМ

Анализ крови:

  • цитомегаловирусный;
  • вирус Эпштейна-Барра;
  • гепатит А, В, С, Е;
  • сифилис;
  • ВИЧ-1 и ВИЧ-2;
  • Entamoeba histolytica;
  • полный подсчёт клеток крови с дифференцировкой;
  • С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
  • альбумин;
  • мочевина, креатинин и электролиты;
  • аминотрансферазы, билирубин, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза;
  • антитела к Т-лимфотропным вирусам человека I и II типов.

Анализ кала:

  • полимеразная цепная реакция токсина Clostridium difficile;
  • микроскопия кала / культуры / чувствительности с обычной бактериальной культурой для кишечных патогенов;
  • антиген фекальных лямблий;
  • анализ кала на антиген Cryptosporidium;
  • фекальные яйцеклетки / кисты / паразиты (включая B. hominis и D. fragilis);
  • норовирус / ротавирус методом иммуноферментного анализа;
  • кальпротектин;
  • анализ кала на скрытую кровь.

Супруг или близкий родственник исторически считался идеальным донором ТФМ. Фекальный материал от супруга может свести к минимуму риск передачи инфекции из-за общих факторов риска окружающей среды.

Ожидается сходство видов микробов между реципиентом и его близким родственником. Таким образом, адаптивный иммунитет в иммунной системе слизистой оболочки может представлять большую толерантность к микробиоте от донора.

Тем не менее, дополнительные клинические данные не доказали никакой связи между исходами донорской и ТФМ-терапии.

Неродственные добровольцы-доноры ТФМ могут быть более полезными в тех случаях, когда генетика играет роль способствующего фактора в развитии заболевания, например, при ВЗК.

Конечно, время между скринингом и донорством — это ещё один важный вопрос. Французская группа ТФМ рекомендует, чтобы этот период был как можно короче и не превышал 21 дня, чтобы снизить риск заражения. Таким образом, выбор адекватного донора является ключевым моментом в ТФМ.

Подготовка кала для трансплантации фекальной микробиоты

5. Подготовка кала

Оптимальная подготовка фекального материала для использования ещё не определена. В начале практики ТФМ обсуждался вопрос о том, является ли свежий или замороженный фекальный материал лучшим выбором для ТФМ.

В настоящее время несколько рандомизированных клинических исследований, а также мета-анализ показали, что замороженная ТФМ обладает такой же эффективностью в клиническом улучшении рецидивирующей или рефрактерной ИКД, как и свежая.

Свежий фекальный материал должен быть обработан в течение 6 ч после получения от донора, и его можно хранить при комнатной температуре до дальнейшей обработки.

Приблизительно 50 г (минимальное количество 30 г) фекального материала смешивают с приблизительно 150 мл стерильного физраствора с помощью блендера.

Смесь фильтруют через фильтр или марлю для удаления крупных твёрдых частиц, которые могут закупорить канал эндоскопа. Наконец, фильтрат заправляют в 60-мл шприцы (обычно 4-5 пробирок) и вводят в желудочно-кишечный тракт реципиента.

В последние годы во всём мире было создано несколько банков стула. Процедура предусматривает сбор кала из набора предварительно отобранных доноров, подготовку и разделение донорского фекального материала, а также замораживание аликвоты проверенного фекального материала, с последующим хранением в банке стула.

Важно отметить, конечный фекальный материал должен строго контролироваться путём чёткой маркировки, отслеживания и хранения при температуре -80 °C.

В день ТФМ фекальная суспензия размораживается на тёплой (37 °C) водяной бане и смешивается с физиологическим раствором для получения ожидаемого объёма суспензии.

Следует сказать, что необходимо избегать многократного размораживания и замораживания, а инфузию следует проводить в течение 6 ч после оттаивания. Тем не менее, соответствующий объем фекальной инфузии трудно определить. Здесь следует упомянуть, что большие объёмы фекального материала показали лучшие результаты ТФМ у пациентов с ИКД. Как было продемонстрировано в одном научном исследовании, риск неудачи повышается в 4 раза при использовании объёмов инфузии менее 50 г по сравнению с большим объёмом.

Подготовка больного для трансплантации фекальной микробиоты

6. Подготовка реципиента

Независимо от источника фекального материала или выбранного способа введения, пациенты, проходящие ТФМ, нуждаются в поддержке и обучении до начала лечения.

Реципиенту не следует вводить какую-либо форму антибиотиков за 12-48 ч до фекальной инфузии. Практическая подготовка к процедуре ТФМ аналогична любой другой эндоскопической процедуре, включая стандартную подготовку кишечника.

Кишечник должен быть практически свободен от загрязнённого фекального материала до инфузии донорских фекалий, чтобы обеспечить здоровый трансплантат.

В некоторых исследованиях предлагалось использовать лоперамид за час до ТФМ, чтобы гарантировать, что пересаженные фекалии остаются в кишечнике не менее 4 часов.

Способ доставки фекальной микробиоты при трансплантации фекальной микробиоты

7. Способ доставки

Текущее введение фекального материала включает:

  • Верхний путь ЖКТ (через эзофагогастродуоденоскопию (ЭГД), назогастральный, назоеюнальный или назодуоденальный зонд)
  • Нижний путь ЖКТ (через колоноскопию или ретенционную клизму) и пероральную капсулу.

В целом, ТФМ через верхний желудочно-кишечный тракт может быть введена пациентам с воспалённой толстой кишкой. Однако ощущение дискомфорта при установке трубки, риск аспирации и невозможность оценить слизистую оболочку толстой кишки или собрать образцы слизистой оболочки являются слабыми местами.

ТФМ с помощью колоноскопии имеет преимущество в повторной колонизации всей толстой кишки благоприятными бактериями, а очистка кишечника, вероятно, может уменьшить количество остаточных организмов и спор для визуализации всей толстой кишки. Но это относительно рискованная, дорогая и инвазивная процедура.

ТФМ с помощью ретенционной клизмы является более доступной и менее инвазивной процедурой, чем колоноскопия, но донорский фекальный материал не может быть доставлен во всю толстую кишку и ограничен дистальным отделом толстой кишки.

Хотя эффективность ретенционной клизмы когда-то была под сомнением, Orenstein и Dubberke доказали, что она более эффективна и безопасна, чем плацебо в фазе I и фазе II рецидивирующих клинических испытаний ИКД.

Принципиальная схема процесса трансплантации фекальной микробиоты
Рисунок 1 — Принципиальная схема процесса трансплантации фекальной микробиоты

Пероральная капсула для введения ТФМ имеет преимущества меньшей инвазии и высокой приемлемости для пациента, но высокая стоимость и большая нагрузка на капсулу являются её недостатками.

Был проведён ряд исследований по оценке различных методов введения ТФМ. Группой учёных под руководством Youngster было проведено рандомизированное пилотное исследование, сравнивающее верхние и нижние пути ЖКТ для ТФМ. В отчёте была обнаружена незначительная разница в скорости заживления между двумя различными методами введения.

Однако, ещё одно системное обзорное и метааналитическое исследование показало, что у пациентов с ИКД нижний путь ЖКТ имел более высокие показатели клинического разрешения, чем верхний.

Кроме того, Kao и коллегами продемонстрировано, что в профилактике рецидивирующей ИКД, ТФМ через пероральные капсулы имеет сопоставимые результаты в сравнении с доставкой с помощью колоноскопии.

Ещё один ключевой момент, который следует помнить. ТФМ может проводиться как при однократной терапии, так и при многократных интенсивных дозах, что основывается на состоянии пациента, включая его реакцию на лечение, а также эффективность терапии.

Если говорить в общем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что оптимальный метод доставки ТФМ был доказан в клинической практике, поэтому решение о соответствующем методе доставки должно зависеть от индивидуальной клинической ситуации.

Побочные эффекты трансплантации фекальной микробиоты

8. Мониторинг пациентов и вопросы безопасности

До сих пор, долгосрочные результаты ТФМ не были полностью поняты. Основываясь на современных данных, ТФМ рассматривается как в целом безопасный терапевтический метод с небольшим количеством побочных эффектов. Тем не менее, каждый получатель ТФМ должен быть проинформирован о потенциальных рисках до начала процедуры.

Стоит отметить, большинство клинических исследований и системных обзоров показали, что некоторые незначительные побочные явления, такие как дискомфорт в животе, диарея, запор и низкая температура, были временно отмечены после ТФМ, а необычные тяжёлые побочные эффекты часто были связаны с возможными осложнениями эндоскопии и седации.

Наиболее распространённые нежелательные явления описаны в таблице 4.

Таблица 4 – Побочные эффекты трансплантации фекальной микробиоты

Незначительные:

  • дискомфорт в животе;
  • вздутие;
  • метеоризм;
  • диарея / запор;
  • урчание;
  • тошнота / рвота (особенно при пероральном пути ТФМ);
  • преходящая лихорадка.

Серьёзные:

  • осложнения эндоскопии (перфорация, кровотечение);
  • побочные эффекты, связанные с седацией (аспирация);
  • передача кишечных патогенов;
  • перитонит у больного, проходящего перитонеальный диализ;
  • пневмония;
  • обострения ВЗК (НЯК и болезнь Крона);
  • инфекция и/или сепсис (инфекция может быть долгосрочным последствием);
  • постинфекционный синдром раздражённого кишечника.

Потенциальные:

  • передача нераспознанных инфекционных агентов, вызывающих заболевание спустя годы (например, гепатит С, ВИЧ);
  • индукция хронических заболеваний, основанных на изменениях в микробиоте кишечника (например, ожирение, диабет, атеросклероз, ВЗК, рак толстой кишки, неалкогольная жировая болезнь печени, СРК, астма, аутизм).

Кроме того, некоторые отчёты о случаях заболевания и когортные исследования показали, что небольшие популяции пациентов испытывали обострения ВЗК после ТФМ.

Точный механизм обострения ВЗК после ТФМ до сих пор неясен, хотя Quera и соавторы предположили, что преходящая бактериемия может привести к изменению проницаемости кишечника, что в свою очередь способствует обострению неспецифического язвенного колита или болезни Крона.

Некоторые эксперты обеспокоены тем, что у пациентов с ослабленным иммунитетом может быть повышен риск инфицирования после ТФМ.

Здесь не будет лишним рассказать об одном многоцентровом ретроспективном исследовании, в котором изучалась ТФМ у 80 иммунокомпрометированных пациентов с ИКД. В работе учёных упоминалось об отсутствии инфекционных событий, связанные с проведением ТФМ, и при этом, наблюдались высокие показатели излечения (78%) после всего одной ТФМ. Между различными методами доставки ТФМ не наблюдалось никаких различий в доле нежелательных явлений.

Однако, долгосрочные иммунологические эффекты ТФМ — это ещё одна проблема, по которой на сегодняшний день в распоряжении имеется очень мало релевантной информации.

В ряде случаев сообщалось, что существует неопределённая связь между ТФМ и определёнными заболеваниями, включая периферическую невропатию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена и ревматоидный артрит.

Важно отметить, в настоящее время определённая периодичность и продолжительность наблюдения после ТФМ для мониторинга отдалённых нежелательных явлений не установлены. Европейский консенсус предложил, чтобы период наблюдения после ТФМ у пациентов с ИКД составлял не менее 8 недель, а содержание наблюдения должно включать клинические и аналитические данные.

Регулирование использования трансплантации фекальной микробиоты для лечения болезней

9. Регулирование

Регулирование ТФМ становится всё более настоятельным требованием в связи с быстро растущим интересом к этой области. Во всём мире существуют совершенно разные правила для ТФМ.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило процедуру сообщив нам, что ТФМ состоит из биологического продукта и лекарства, применяемого для диагностики, облегчения, лечения или предотвращения заболеваний, или влияния на структуру или функцию организма.

Health Canada рассматривает ТФМ как «новый биологический препарат» и заявляет, что все клинические исследования должны пройти процесс применения клинических испытаний, чтобы обеспечить его соответствие стандартам качества и безопасности.

Соединённым Королевством ТФМ также одобрена для лечения ИКД, и она считается безопасной и эффективной процедурой.

С клинической и исследовательской точки зрения любое применение ТФМ, выходящее за рамки лечения инфекции Clostridium difficile, считается «нецелесообразным», поэтому преимущества и риски клинической практики должны быть тщательно рассмотрены.

Помимо правового регулирования, ещё одним важным направлением является чёткое разъяснение преимуществ, рисков, технологического процесса и последующего наблюдения, а также информированное согласие на ТФМ должно быть предоставлено всеми пациентами до начала процедуры.

Проблемы и будущие соображения, относительно использования трансплантации фекальной микробиоты

10. Проблемы и будущие соображения

Несмотря на клинически очевидную эффективность и безопасность ТФМ, клиницисты и исследователи вынуждены искать заменители ТФМ из-за риска передачи заболевания между донором и реципиентом, принятия пациентами нежелательных исходов и неопределённого воздействия на иммунную систему реципиента.

Помимо стандартизации скрининга доноров и чётких протоколов мониторинга нежелательных явлений, следует создать регистр ТФМ для сбора долгосрочных данных и последующих результатов и осложнений.

Кроме того, за последние несколько лет мы получили много знаний о бактериальной популяции в кишечнике человека, однако мало что известно о вирусном или грибковом составе в кишечнике и даже функции кишечных бактерий.

Кроме того, ещё одной неопределённостью ТФМ является высокодинамичный состав живой микробиоты, которая чувствительна к внешним факторам, таким как диета и лекарства.

Соответственно, будущие исследования должны быть сосредоточены на идентификации микробиоты кишечника, определении их функции и дальнейшем более точном манипулировании микробиотой кишечника.

В ближайшие годы мы будем с нетерпением ждать персонализированной ТФМ для различных пациентов и состояний в соответствии с различными генотипами / фенотипами хозяина и заболевания.

Литература

1. S. Tamburini, N. Shen, H.C. Wu, J.C. Clemente. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat Med, 22 (2016), pp. 713-722.

2. S. Abdollahi-Roodsaz, S.B. Abramson, J.U. Scher. The metabolic role of the gut microbiota in health and rheumatic disease: mechanisms and interventions. Nat Rev Rheumatol, 12 (2016), pp. 446-455.

3. A. Gupta, S. Khanna. Fecal microbiota transplantation. JAMA, 318 (2017), p. 102.

4. M. Agrawal, O.C. Aroniadis, L.J. Brandt, C. Kelly, S. Freeman, C. Surawicz, et al. The long-term efficacy and safety of fecal microbiota transplant for recurrent, severe, and complicated Clostridium difficile infection in 146 elderly individuals. J Clin Gastroenterol, 50 (2016), pp. 403-407.

5. A. Khoruts, K.M. Rank, K.M. Newman, K. Viskocil, B.P. Vaughn, M.J. Hamilton, et al. Inflammatory bowel disease affects the outcome of fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 14 (2016), pp. 1433-1438.

6. U.S. Food and Drug Administration. Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies.

7. S. Paramsothy, M.A. Kamm, N.O. Kaakoush, A.J. Walsh, J. van den Bogaerde, D. Samuel, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 389 (2017), pp. 1218-1228.

8. T. Zhang, J. Xiang, B. Cui, Z. He, P. Li, H. Chen, et al. Cost-effectiveness analysis of fecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease. Oncotarget, 8 (2017), pp. 88894-88903.

9. H. Tian, C. Ding, J. Gong, X. Ge, L.V. McFarland, L. Gu, et al. Treatment of slow transit constipation with fecal microbiota transplantation: a pilot study. J Clin Gastroenterol, 50 (2016), pp. 865-870.

10. S.A. McClave, J. Patel, N. Bhutiani. Should fecal microbial transplantation be used in the ICU? Curr Opin Crit Care, 24 (2018), pp. 105-111.

11. V. Gopalakrishnan, C.N. Spencer, L. Nezi, A. Reuben, M.C. Andrews, T.V. Karpinets, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 359 (2018), pp. 97-103.

12. B. Routy, E. Le Chatelier, L. Derosa, C.P.M. Duong, M.T. Alou, R. Daillere, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 359 (2018), pp. 91-97.

13. H.H. Choi, Y.S. Cho. Fecal microbiota transplantation: current applications, effectiveness, and future perspectives. Clin Endosc, 49 (2016), pp. 257-265.

14. G.J. Bakker, M. Nieuwdorp. Fecal microbiota transplantation: therapeutic potential for a multitude of diseases beyond Clostridium difficile. Microbiol Spectr, 5 (2017).

15. G. Cammarota, G. Ianiro, H. Tilg, M. Rajilic-Stojanovic, P. Kump, R. Satokari, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut, 66 (2017), pp. 569-580.

16. S.M. Vindigni, C.M. Surawicz. Fecal microbiota transplantation. Gastroenterol Clin N Am, 46 (2017), pp. 171-185.

17. H. Sokol, T. Galperine, N. Kapel, P. Bourlioux, P. Seksik, F. Barbut, et al. Faecal microbiota transplantation in recurrent Clostridium difficile infection: recommendations from the French Group of Faecal microbiota Transplantation. Dig Liver Dis, 48 (2016), pp. 242-247.

18. G. Tang, W. Yin, W. Liu. Is frozen fecal microbiota transplantation as effective as fresh fecal microbiota transplantation in patients with recurrent or refractory Clostridium difficile infection: a meta-analysis? Diagn Microbiol Infect Dis, 88 (2017), pp. 322-329.

19. C.H. Lee, T. Steiner, E.O. Petrof, M. Smieja, D. Roscoe, A. Nematallah, et al. Frozen vs fresh fecal microbiota transplantation and clinical resolution of diarrhea in patients with recurrent Clostridium difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA, 315 (2016), pp. 142-149.

20. J. Wise. Frozen faecal matter works as well as fresh for transplantation in C difficile patients. BMJ, 352 (2016), p. i138.

21. A. Evrensel, M.E. Ceylan. Fecal microbiota transplantation and its usage in neuropsychiatric disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci, 14 (2016), pp. 231-237.

22. S.D. Goldenberg, R. Batra, I. Beales, J.L. Digby-Bell, P.M. Irving, L. Kellingray, et al. Comparison of different strategies for providing fecal microbiota transplantation to treat patients with recurrent Clostridium difficile infection in two English Hospitals: a review. Infect Dis Ther, 7 (2018), pp. 71-86.

23. R. Orenstein, E. Dubberke, R. Hardi, A. Ray, K. Mullane, D.S. Pardi, et al. Safety and durability of RBX2660 (microbiota suspension) for recurrent Clostridium difficile infection: results of the PUNCH CD study. Clin Infect Dis, 62 (2016), pp. 596-602.

24. E.R. Dubberke, C.H. Lee, R. Orenstein, S. Khanna, G. Hecht, D.N. Gerding. Results from a randomized placebo-controlled clinical trial of a RBX2660-a microbiota-based drug for the prevention of recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis (2018).

25. D. Kao, B. Roach, M. Silva, P. Beck, K. Rioux, G.G. Kaplan, et al. Effect of oral capsule- vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA, 318 (2017), pp. 1985-1993.

26. M. Fischer, D. Kao, C. Kelly, A. Kuchipudi, S.M. Jafri, M. Blumenkehl, et al. Fecal microbiota transplantation is safe and efficacious for recurrent or refractory Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 22 (2016), pp. 2402-2409.

27. S. Khanna. Microbiota replacement therapies: innovation in gastrointestinal care. Clin Pharmacol Ther, 103 (2018), pp. 102-111.

Похожие статьи

shares