Тофацитиниб при НЯК. Механизм действия. Схема лечения язвенного колита тофацитинибом

Тофацитиниб при НЯК. Эффективность лечения тофацитинибом неспецифического язвенного колита17

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ТОФАЦИТИНИБЕ
___Различия между тофацитинибом и биологическими препаратами
___Клиническое применение тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите
___Клиническая эффективность тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите

______Эффективность тофацитиниба в индукции ремиссии неспецифического язвенного колита
______Эффективность тофацитиниба в поддержании ремиссии неспецифического язвенного колит
______Эффективность тофацитиниба при эндоскопических поражениях
______Эффективность тофацитиниба в зависимости от предшествующего лечения
______Влияние тофацитиниба на качество жизни
СТРАТЕГИИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ТОФАЦИТИНИБОМ
___Продление индукционного периода на 8 дополнительных недель (всего 16 недель)
___Повышение дозы тофацитиниба
___Повторное лечение тофацитинибом
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОФАЦИТИНИБА И БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
ПРЕИМУЩЕСТВА ТОФАЦИТИНИБА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
ВЫВОД

Тофацитиниб представляет собой пероральный синтетический низкомолекулярный ингибитор янус-киназ, которые участвуют в патогенезе различных воспалительных заболеваний, представляя собой новый вариант лечения неспецифического язвенного колита.


Эффективность и безопасность тофацитиниба были продемонстрированы в клинических испытаниях у пациентов с умеренным и тяжёлым язвенным колитом.

Недавно тофацитиниб был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения НЯК.

В статье рассматриваются наиболее важные характеристики тофацитиниба, его основные отличия от биологических агентов, исследования, демонстрирующие его эффективность у пациентов с язвенным колитом, а также его оптимальное использование в различных клинических ситуациях.

НЯК. Из истории тофацитиниба. Краткий обзор современного медикаментозного лечения неспецифического язвенного колита

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы включение в клиническую практику биологических препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и ведолизумаб) привело к улучшению лечения умеренного и тяжёлого НЯК.

Эти препараты представляют собой моноклональные антитела, которые действуют на цитокины или интегрины, то есть на внеклеточные молекулы или на клеточную мембрану.

Недавно были разработаны новые действующие вещества при различных заболеваниях. Эти новые активные вещества классифицируются как низкомолекулярные препараты. Некоторые из них, филготиниб, упадацитиниб, пецитиниб, TD1473, Pf-06651600, Pf-06700841, озанимод и этразимод, в настоящее время находятся на разных стадиях клинических испытаний на больных болезнью Крона и/или НЯК.

Они состоят из небольших молекул, которые действуют на передачу сигнала внутри клеток или модулируют движение иммунных клеток. В группу таких препаратов входит тофацитиниб — ингибитор янус-киназы (JAK).

Тофацитиниб был одобрен в 2012 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а в 2017 г. — Европейским агентством по лекарственным средствам и Испанским агентством по лекарственным средствам для лечения активного ревматоидного артрита от умеренной до тяжёлой степени.

В 2018 году, Тофацитиниб (Xeljanz®) в комбинации с метотрексатом получили одобрение Европейского агентства лекарственных средств для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых был неадекватный ответ на предшествующее лечение модифицирующим заболевание противоревматическим препаратом или которые не могли его переносить, а также для лечения НЯК у пациентов с активным заболеванием средней и тяжёлой степени, у которых был неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость к обычному лечению или биологическому препарату.

Целью данной статьи является обзор текущих знаний об эффективности тофацитиниба в лечении НЯК, а также основных различий между тофацитинибом и биологическими препаратами и стратегий оптимизации в различных клинических ситуациях.

Полный обзор по современным подходам к лечению НЯК читайте здесь.

Общие сведения и механизм действия тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ТОФАЦИТИНИБЕ

В патогенезе ВЗК и других воспалительных заболеваний участвуют различные цитокины, которые действуют путём активации JAK. JAKs включает семейство внутриклеточных ферментов тирозинкиназы, которые фосфорилируют гидроксильные остатки тирозина в белках-мишенях и тем самым модифицируют их активность.

Они включают ферменты JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). В то время как киназы JAK1, JAK2 и TYK2 встречаются повсеместно, JAK3 обнаруживается преимущественно в гематопоэтических клетках. JAK активируются многими цитокинами, такими как интерлейкины и интерфероны, а также гормонами, такими как эритропоэтин, тромбопоэтин и гормон роста.


Связывание цитокина с его рецептором вызывает активацию JAK, связанных с этим рецептором, и в конечном итоге приводит к фосфорилированию сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT), то есть к активации STAT. Фосфорилированные димеры STAT перемещаются в ядро, где они играют роль в регуляции экспрессии сотен белков, которые участвуют в иммунном ответе и способствуют воспалению.

Тофацитиниб (Tofacitinib) — это синтетический препарат небольшого размера, который в первую очередь ингибирует JAK3 и JAK1 и в меньшей степени ингибирует JAK2 и TYK2.

Он избирательно и обратимо связывается с местом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в киназе. Это действие блокирует передачу сигнала рецепторов некоторых интерлейкинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 , IL-15 и IL-21) и интерферонов I и II типов, тем самым модулируя воспалительные и иммунные реакции.


Следовательно, его механизм действия при НЯК состоит в ингибировании нескольких цитокинов, которые связаны с патогенезом заболевания (рис.1).

Механизм действия тофацитиниба. Тофацитиниб связывается с белками JAK и предотвращает фосфорилирование и последующую транслокацию STAT внутрь ядра
Рисунок 1 – Механизм действия тофацитиниба. Тофацитиниб связывается с белками JAK и предотвращает фосфорилирование и последующую транслокацию STAT внутрь ядра
Различия между тофацитинибом и биологическими препаратами в лечении неспецифического язвенного колита

Различия между тофацитинибом и биологическими препаратами

Прогресс в знаниях о воспалительном каскаде, а также о роли цитокинов и молекул адгезии в патогенезе ВЗК, привёл к разработке биологических препаратов, эффективных при НЯК. В настоящее время одобрены три ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО) (инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб) и один препарат, нацеленный на интегрин α4β7 (ведолизумаб). Эти биологические агенты представляют собой моноклональные антитела, и для их производства необходимы живые клетки; они не синтезируются химическими методами. Кроме того, поскольку они являются белками, они могут вызывать иммуногенность.


Наиболее существенные различия между биологическими препаратами и так называемыми низкомолекулярными препаратами приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Дифференциальные характеристики биологических и низкомолекулярных препаратов для лечения НЯК
ХарактеристикиБиологические препаратыНизкомолекулярные препараты
СоставБелковыйСинтетический
СтруктураИзвестная последовательность,
вариабельная
трёхмерная структура
и гликозилирование
Чёткая структура
Молекулярная масса>1000 Да<700 Да
СтабильностьЧувствителен к протеазе
и теплу
Стабильный (обычно)
Способ приёмаПарентерально
(т.е. минуя
пищеварительный
тракт)
Перорально
Период полураспада
in vivo
Длинный (обычно)Короткий (обычно)
ЦельВнеклеточныйВнутриклеточный
Механизм действияБлокировка
или снижение
уровней (обычно)
Подавление ферментов (обычно)
СпецификаВысокаяНизкая / переменная
Стоимость изготовленияВысокаяНизкая / переменная
ДеградацияКатаболизмМетаболизм

Хотя эффективность препаратов-ингибиторов ФНО не подлежит сомнению, до 30% пациентов изначально не реагируют на лечение (первичная неэффективность) и до 50% могут испытывать потерю ответа с течением времени (вторичная неэффективность).

Кроме того, сывороточные уровни препарата-ингибитора ФНО перед повторным введением, по-видимому, определяют клинические исходы при НЯК, по крайней мере частично, поскольку колэктомия была показана в тех случаях, когда сывороточные уровни инфликсимаба (более известного в России как Ремикейд) низкие или не могут быть обнаружены.

Таким образом, было высказано предположение, что мониторинг уровней в плазме биологического агента и антител против лекарственных препаратов может быть полезным для оптимизации доз.

Напротив, в исследованиях, проведённых с тофацитинибом у пациентов с НЯК не было замечено потери эффективности из-за падения средних уровней тофацитиниба в плазме.

Тофацитиниб действует быстро, и фармакокинетические данные не предполагают какого-либо снижения сывороточных уровней при увеличении продолжительности лечения.

Клиническая эффективность этого препарата наблюдается через 2–8 недель после начала лечения.

Более того, терапевтический эффект биологического лечения связан с достижением определённых уровней, так что существует большая индивидуальная вариабельность с точки зрения фармакокинетики. Поэтому было высказано предположение, что для оптимизации лечения целесообразно контролировать эти уровни.

Наконец, ведолизумаб — гуманизированное моноколональное антитело, которое специфически связывается с интегрином α4β7, представляет те же принципы фармакокинетики, что и лекарственные препараты ингибиторы ФНО.

Также были обнаружены антитела против этого препарата, хотя они встречаются реже, чем антитела против препаратов ингибиторов ФНО.

В таблице 2 суммированы основные различия между биологическими препаратами и ингибиторами JAK, которые продемонстрировали эффективность при лечении НЯК, в отношении способа продуцирования, терапевтической цели, пути введения и потенциала иммуногенности.

Таблица 2 – Основные различия между биологическими препаратами и ингибиторами янус-киназы (JAK), которые продемонстрировали эффективность при лечении неспецифического язвенного колита
Основные различия между биологическими препаратами и ингибиторами янус-киназы (JAK), которые продемонстрировали эффективность при лечении неспецифического язвенного колита

Применение ингибиторов JAK, таких как тофацитиниб, представляет собой новый подход к лечению иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.

Тот факт, что они обладают быстрым фармакологическим действием при пероральном применении, делает их особенно привлекательными.

Более того, ингибиторы сигнального пути JAK / STAT способны блокировать несколько цитокинов одновременно.

Однако предполагается, что как биологические препараты-ингибиторы ФНО, так и анти-интегриновые препараты подавляют один компонент воспалительной реакции.

Ингибирования одного цитокина может быть недостаточно для полного устранения воспалительного ответа кишечника, который регулируется несколькими цитокинами.

С другой стороны, одновременное подавление нескольких провоспалительных путей могло бы, по крайней мере теоретически, позволить добиться более обширного разрешение воспалительной реакции кишечника.

Тофацитиниб при НЯК. Инструкция по применению препарата

Клиническое применение тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите

Эффективность тофацитиниба оценивалась в одном клиническом испытании фазы 2 и трёх клинических испытаний фазы 3 у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК (рис. 2). Ниже приводится обзор наиболее выдающихся аспектов этих исследований.

Клиническое применение тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите
Рисунок 2 – Клиническое применение тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите
«Респондеры» — это пациенты, которые достигли клинического ответа во время исследования «OCTAVE индукция» 1 или 2.
Пациентам с ремиссией на 52 неделе исследования «OCTAVE поддержка» было назначено лечение тофацитинибом в дозе 5 мг / 12 ч; Пациенты, завершившие 8-недельное лечение в исследовании «OCTAVE индукция» 1 или 2 и классифицированные как не отвечающие на лечение, а также пациенты, завершившие исследование «OCTAVE поддержка», но не соответствующие требованиям для ремиссии или вышедшие из исследования раньше срока из-за неэффективности лечения, получили тофацитиниб 10 мг / 12 ч.

Сначала было проведено клиническое испытание фазы 2. Это было многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с несколькими дозами тофацитиниба. В него вошли 194 пациента, которые были рандомизированы (2:2:2:3:3) для получения 0,5, 3, 10 или 15 мг тофацитиниба или плацебо два раза в день в течение 8 недель.

Первичной конечной точкой был клинический ответ на 8 неделе, оцениваемый с использованием шкалы Майо, которая включает количество дефекаций, наличие крови в стуле, общую оценку состояния пациента врачом и эндоскопические поражения.

Вторичные конечные точки эффективности включали клиническую ремиссию, эндоскопический ответ и эндоскопическую ремиссию через 8 недель. Кроме того, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), измерялось с помощью анкеты для больных воспалительными заболеваниями кишечника (IBDQ).

После этого были проведены исследования «OCTAVE индукция» 1 и 2, а также два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытания фазы 3, которые были идентичны по структуре.

Они включили 598 и 541 пациента, соответственно, с умеренным и тяжёлым активным НЯК, не зависимо от предшествующего традиционного лечения, в том числе лечения препаратами-ингибиторами ФНО.

Пациенты получали индукционную терапию 10 мг тофацитиниба два раза в день или плацебо в течение 8 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 8 неделе.

В исследованиях поддерживающей терапии «OCTAVE поддержка» включены 593 пациента, у которых отмечен клинический ответ на индукционное лечение. Эти пациенты были рандомизированы для получения поддерживающего лечения тофацитинибом (5 или 10 мг два раза в день) или плацебо в течение 52 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 52 неделе.

Наконец, ведётся исследование открытого расширения «OCTAVE раскрытие». Это многоцентровое открытое неконтролируемое расширенное исследование фазы 3.

Основная цель — оценить долгосрочную безопасность тофацитиниба в дозах 5 и 10 мг два раза в день у пациентов с умеренным и тяжёлым активным НЯК, которые завершили исследования «OCTAVE индукция» 1 и 2 и не достигли клинического ответа или которые завершили, или приостановили лечение в исследовании «OCTAVE поддержка». Вторичные цели заключаются в оценке долгосрочной эффективности и качества жизни.

В исследованиях «OCTAVE индукция» и «OCTAVE поддержка» клиническая ремиссия определялась как общий балл Мэйо ≤2, без под-балла> 1 и под-балла для ректального кровотечения, равного 0.

Следует отметить, что это определение ремиссии строже, чем которое использовалось в предыдущих исследованиях с биологическими препаратами.

Во время индукционных исследований разрешалось одновременное применение пероральных аминосалицилатов и пероральных кортикостероидов.

Однако использование ингибиторов ФНО, азатиоприна / меркаптопурина или метотрексата было запрещено.

Более того, в поддерживающем испытании разрешалось одновременное применение пероральных кортикостероидов, хотя требовалось постепенное снижение дозы до точки приостановки.

Клиническая эффективность тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите

Клиническая эффективность тофацитиниба при неспецифическом язвенном колите

Прежде всего, при анализе клинической эффективности тофацитиниба важно учитывать, что пациенты, включённые в клинические испытания «OCTAVE индукция» 1 и 2, имели относительно тяжёлый НЯК.

Их средняя продолжительность заболевания составляла 8,1 года. У 51% из них был обширный колит или панколит. Их средний балл по Майо составил 9,0. У 52% из них ранее отмечалось неэффективное лечение препаратами-ингибиторами ФНО, а 46% получали кортикостероиды в начале исследования с тофацитинибом.

Клинические испытания фазы 3 подтвердили превосходство тофацитиниба над плацебо в индукционной терапии и в поддержании клинической ремиссии у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК, как показано в таблице 3

Таблица 3 – Результаты клинических исследований эффективности тофацитиниба у пациентов с неспецифическим язвенным колитом
Клиническое исследованиеПациенты ( n )ЛечениеРезультаты эффективности
(тофацитиниб по сравнению
с плацебо)
OCTAVE индукция 1476
122
10  мг тофацитиниба
два раза в день.   Плацебо
Клинический ответ
(8 неделя): 59,9%
против
32,8%; p < 0,001 Клиническая ремиссия
(8 неделя): 18,5%
против 8,2%; p = 0,007
Улучшение эндоскопии (неделя
8): 31,3% против 15,6%; р < 0,001
OCTAVE индукция 2429
112
10  мг тофацитиниба
два раза в день.   Плацебо
Клинический ответ (8 неделя):
55,0% против
28,6%; p < 0,001
Клиническая ремиссия
(8 неделя): 16,6%
против 3,6%; р < 0,001
Улучшение эндоскопии
(8 неделя):
28,4% против 11,6%; р < 0,001
OCTAVE поддержка1985  мг тофацитиниба
два раза в день
Клиническая
ремиссия (52 неделя):
34,3%; p < 0,001
Эндоскопическое
улучшение (неделя
52):
37,4%; р < 0,001
19710  мг тофацитиниба
два раза в день
Клиническая ремиссия
(52 неделя):
40,6%; p < 0,001
Улучшение эндоскопии
(неделя 52): 45,7%; р < 0,001
198ПлацебоКлиническая ремиссия
(52 неделя): 11,1%
Эндоскопическое
улучшение
(52 неделя): 13,1%
Клиническая ремиссия: общая оценка по Майо ≤2, без промежуточной оценки >1 и промежуточной оценки для ректального кровотечения равной 0.
 
Эндоскопическое улучшение: эндоскопическая оценка по Майо 0–1.
 
Клинический ответ: снижение по сравнению с исходной оценкой Майо на ≥3 балла и ≥30%, сопровождающееся уменьшением суб-балла для ректального кровотечения по крайней мере на 1 балл или абсолютного балла для ректального кровотечения на 0–1.
Тофацитиниб и ремиссия НЯК. Эффективность тофацитиниба в индукции ремиссии неспецифического язвенного колита

Эффективность тофацитиниба в индукции ремиссии неспецифического язвенного колита

Исследование OCTAVE индукция 1 показало клиническую ремиссию через 8 недель у 18,5% пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с 8,2% в группе плацебо (p = 0,007).

Исследование OCTAVE индукция 2 показало ремиссию через 8 недель у 16,6% пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с 3,6% в группе плацебо (p < 0,001).

В ретроспективном анализе исследований индукции 1 и 2 тофацитиниб показал быстрое начало действия со значительным улучшением симптомов НЯК через 3 дня после приёма.

Улучшения были также отмечены в частичном балле Мэйо (исключая компонент эндоскопии) (p < 0,001) и в общей оценке врача (p < 0,01) через две недели после начала лечения (оценка первого исследования) с максимальным падением СРБ к четвертой неделе лечения (впервые оценивается после начала лечения).

Этот положительный эффект наблюдался как у пациентов, которые ранее не получали лечение препаратами ингибитора ФНО, так и у тех, у кого это лечение не помогло.

Таким образом, в отличие от других препаратов более медленного действия (таких как ведолизумаб), введение сопутствующего лечения стероидами не предлагалось пациентам, которые не получали их в начале лечения.

Поддержание ремиссии НЯК. Эффективность тофацитиниба в поддержании ремиссии неспецифического язвенного колита

Эффективность тофацитиниба в поддержании ремиссии неспецифического язвенного колита

В исследовании поддерживающей терапии «OCTAVE поддержка» клиническая ремиссия была продемонстрирована через 52 недели у 34,3% пациентов, получавших 5 мг тофацитиниба два раза в день, и у 40,6% пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба два раза в день, по сравнению с 11,1% в группе плацебо (p < 0,001 как для 5, так и для 10 мг).

Одной из вторичных конечных точек в исследовании поддерживающей терапии «OCTAVE поддержка» была устойчивая ремиссия через 52 недели без сопутствующего лечения кортикостероидами.

У пациентов, которые находились в клинической ремиссии, когда они были включены в исследование, ремиссия поддерживалась без применения кортикостероидов у более высокого процента пациентов, получавших тофацитиниб: у 35,4% пациентов, получавших 5 мг тофацитиниба два раза в день и у 47,3% пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба два раза в день, по сравнению с 5,1% в группе плацебо (p < 0,001).

Кроме того, процент ремиссии без кортикостероидов среди пациентов, получавших эти препараты в начале исследования, составил 27,7% у пациентов, получавших 5 мг тофацитиниба, 27,6% у пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба и 10,9% у тех, кто получал плацебо (р < 0,05).

Долгосрочная поддерживающая терапия оценивалась на 12-м месяце исследования «OCTAVE раскрытие». В общей сложности 73,8% пациентов, достигших ремиссии в конце исследования OCTAVE поддержка (на 52 неделе) при приёме тофацитиниба в дозе 5 или 10 мг два раза в день, оставались в стадии ремиссии, в то время как они получали тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день.

Тофацитиниб и колоноскопия. Эффективность тофацитиниба при эндоскопических поражениях НЯК

Эффективность тофацитиниба при эндоскопических поражениях

Эндоскопическое улучшение было вторичной конечной точкой в индукционных исследованиях «OCTAVE индукция» 1 и 2. Оно было определено как эндоскопическая суб-оценка Мэйо от 0 до 1.

В таблице 3 суммированы наиболее важные данные об эффективности тофацитиниба в отношении эндоскопических поражений.

Следует отметить, что улучшение поражения слизистой оболочки подтверждено у 46% пациентов после года лечения. Это довольно высокий показатель по сравнению с другими лекарствами, такими как биологические препараты.

Эффективность тофацитиниба в зависимости от предшествующего лечения НЯК

Эффективность тофацитиниба в зависимости от предшествующего лечения

Эффективность тофацитиниба также анализировалась в предварительно установленных подгруппах пациентов: у пациентов, получавших и не получавших ранее лечение препаратами-ингибиторами ФНО, и у пациентов, получавших и не получавших кортикостероиды в начале исследования.

В клинических исследованиях индукции тофацитинибом 52% пациентов ранее испытывали неэффективность лечения препаратом ингибитора ФНО.

Среди них 56% испытали первичную неудачу, 39% испытали вторичную неудачу и 33% испытали неудачу лечения двумя или более препаратами ингибиторами ФНО.

Терапевтический эффект тофацитиниба в отношении индукции ремиссии по сравнению с плацебо был аналогичным у пациентов с предыдущей неудачей лечения препаратами-ингибиторами ФНО и без них.

В обеих подгруппах более высокая доля пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в день, достигла клинической ремиссии и эндоскопического улучшения на 8 неделе по сравнению с группой плацебо.

Во время поддерживающего лечения эффекты лечения тофацитинибом в дозе 5 и 10 мг два раза в день были очевидны у пациентов с предшествующей неудачей лечения ингибиторами ФНО и без них.

Разница между лечением и плацебо была аналогичной для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в день и тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в день в подгруппе пациентов, у которых ранее не применялись ингибиторы ФНО.

Действительно, были различия между тофацитинибом в дозе 5 и 10 мг два раза в день у пациентов, у которых до лечения тофацитинибом было неэффективно лечение препаратами-ингибиторами ФНО.

Таким образом, у некоторых пациентов, например, у тех, у кого ранее отмечалось неэффективное лечение препаратом-ингибитором ФНО, продолжение приёма дозы 10 мг два раза в день следует рассматривать как поддерживающую терапию.

Влияние тофацитиниба на качество жизни больных НЯК

Влияние тофацитиниба на качество жизни

В клинических исследованиях тофацитиниба у пациентов с НЯК лучшие результаты с точки зрения наилучшего качества жизни (оценённого с помощью IBDQ) были отмечены у пациентов, получавших препарат, чем у тех, кто получал плацебо.

В клиническом исследовании фазы 2 пациенты отдали предпочтение исследуемому препарату по сравнению с другими вариантами лечения.

Кроме того, лечение тофацитинибом было связано со статистически значимым дозозависимым улучшением качества жизни человека.

Пациенты, у которых была достигнута эндоскопическая ремиссия, имели более высокий балл по опроснику IBDQ.

В многофакторном анализе, в ходе которого оценивались связанные факторы, которые больше всего способствовали удовлетворению лечением, «функция кишечника» (симптомы кишечника и частота дефекации) была наиболее важной для удовлетворения пациента, получавшего тофацитиниб.

В индукционных исследованиях лечение 10 мг тофацитиниба два раза в день значительно улучшило качество жизни через четыре недели.

У пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ в фазе индукции, улучшение качества жизни (HRQoL) (по сравнению с плацебо) во время этой фазы сохранялось в значительной степени в течение 52 недель поддерживающего лечения при схемах приёма тофацитиниба в дозе 5 и 10 мг дважды, ежедневно.

Наконец, систематический обзор и метаанализ также показали, что тофацитиниб эффективен для индукции краткосрочной ремиссии и улучшает качество жизни пациентов.

Стратегии оптимизации лечения тофацитинибом при НЯК

СТРАТЕГИИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ТОФАЦИТИНИБОМ

Продление индукционного периода на 8 дополнительных недель (всего 16 недель)

Пациенты, которые не достигли клинического ответа в индукционных испытаниях через 8 недель, получали лечение 10 мг тофацитиниба два раза в день в течение ещё 8 недель.

Ещё у 53% этих пациентов был достигнут клинический ответ, а у 14% была достигнута ремиссия в конце этого периода.

Следовательно, у пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ после 8 недель приёма 10 мг тофацитиниба два раза в день, индукционное лечение может быть продлено на 8 недель, в общей сложности до 16 недель, если их клиническое состояние позволяет это.

Если после 16 недель лечения тофацитинибом нет признаков терапевтического эффекта, лечение следует приостановить.

Тофацитиниб и НЯК. Повышение дозы тофацитиниба при лечении язвенного колита

Повышение дозы тофацитиниба

Другой субанализ расширенного исследования «OCTAVE раскрытие» включал данные для пациентов, которые после достижения клинического ответа через 8 недель при приёме 10 мг тофацитиниба два раза в день, получали 5 мг два раза в день в исследовании поддерживающей терапии «OCTAVE раскрытие» и потеряли достигнутый клинический ответ.

Доза для этих пациентов была увеличена до 10 мг два раза в день (n = 58), а клинический ответ и ремиссия восстановились в 59% и 34% случаев, соответственно, через 8 недель после увеличения дозы. Эти проценты выросли до 69% и 52%, соответственно, через 12 месяцев.

Таким образом, пациенты, получающие поддерживающее лечение 5 мг тофацитиниба два раза в день с потерей ответа, могут получить пользу от повышения дозы до 10 мг два раза в день.

Тофацитиниб при язвенном колите. Новое в лечении НЯК

Повторное лечение тофацитинибом

Наконец, пациенты, у которых отмечалась потеря ответа после приостановки активного лечения или приёма плацебо во время исследования поддерживающей терапии «OCTAVE поддержка», возобновляли приём тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в день.

Клинический ответ наблюдался у 75% пациентов, эндоскопическое улучшение наблюдалось у 55%, а 40% достигли клинической ремиссии через 8 недель повторного лечения.

Таким образом, если потеря ответа происходит после приостановки лечения тофацитинибом, можно рассмотреть возможность введения этого препарата в дозе 10 мг два раза в день.

Сравнение эффективности тофацитиниба и биологических препаратов для лечения НЯК

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОФАЦИТИНИБА И БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Эффективность и безопасность тофацитиниба и биологических препаратов при лечении НЯК обобщены в различных традиционных и сетевых метаанализах.

Прямых сравнений тофацитиниба и биологических препаратов не проводилось. Косвенный анализ не выявил каких-либо существенных различий между двумя методами лечения, хотя недавний сетевой метаанализ действительно обнаружил, что тофацитиниб может быть наиболее эффективным препаратом для поддержания ремиссии и улучшения эндоскопии.

Другие мета-анализы пришли к выводу, что тофацитиниб превосходит биологические препараты у пациентов с предыдущей неудачей лечения препаратами-ингибиторами ФНО.

НЯК. Преимущества тофацитиниба при лечении язвенного колита

ПРЕИМУЩЕСТВА ТОФАЦИТИНИБА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Целью лечения НЯК является достижение ремиссии, поскольку постоянная клиническая активность, даже умеренная, снижает качество жизни.

Частота ремиссии, достигаемая с помощью существующих биологических препаратов (ингибитор ФНО и ведолизумаб) или новых препаратов на последних стадиях разработки, составляет 20–35%, а частота ответа составляет около 60–70%.

Проще говоря, ни одно из этих методов лечения не приводит к клинической ремиссии у большинства пациентов. Следовательно, необходимы новые стратегии лечения с различными механизмами действия.

Очевидным преимуществом низкомолекулярных лекарств перед биологическими лекарствами является их введение пероральным путём (по сравнению с парентеральным путём, внутривенным или подкожным).

Примечательно, что использование тофацитиниба по сравнению с внутривенными препаратами позволит снизить расходы, связанные с внутривенным введением (планирование посещений для внутривенного введения, специализированный персонал, расходные материалы, особые условия хранения и т.д.).

Для биологических препаратов может потребоваться оптимизация дозы на основе уровней активного вещества в плазме. Для тофацитиниба в этом нет необходимости, поскольку этот препарат имеет линейную фармакокинетику, а это означает, что зависимость между введённой дозой и достигнутыми уровнями в сыворотке является линейной и, следовательно, предсказуемой.

Кроме того, период полураспада низкомолекулярных лекарств немного короче, что приводит к быстрому выведению лекарств в ситуациях, которые могут потребовать этого, таких как серьёзная инфекция или беременность.

Существенным преимуществом тофацитиниба является то, что он не вызывает иммуногенности, в отличие от биологических препаратов, особенно препаратов ингибиторов ФНО. Следовательно, потеря ответа из-за развития иммуногенности может быть нулевой.

Наконец, стоимость производства тофацитиниба ниже, чем у биологических препаратов. Последние производятся с помощью генной инженерии с возможными изменениями в производственном процессе, которые могут привести к изменениям в эффективности и иммуногенности. Напротив, низкомолекулярные препараты производятся посредством химического синтеза, что означает отсутствие вариаций в их составе.

Рассмотрение аспектов безопасности тофацитиниба не является одной из целей этого обзора. Таким образом, профиль безопасности тофацитиниба аналогичен профилю безопасности иммунодепрессантов и биологических препаратов, используемых для лечения НЯК, за исключением того факта, что частота опоясывающего герпеса несколько выше при приёме тофацитиниба.

Тем не менее, многие случаи были классифицированы как лёгкие или умеренные, затрагивающие один дерматом, и в большинстве случаев разрешались без прекращения приёма лекарств.

Лечение язвенного колита тофацитинибом. Эффективность тофацитиниба была продемонстрирована у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК

ВЫВОД

Эффективность тофацитиниба была продемонстрирована у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК как при индукционной, так и при поддерживающей терапии.

Способ применения — пероральный, используется в монотерапии, оказывает быстрое действие на болезнь и не вызывает иммуногенности.

Следовательно, тофацитиниб представляет собой привлекательное средство для лечения пациентов с НЯК, которые испытывают неэффективность лечения или непереносимость традиционного лечения или биологического препарата.

Литература

1. R. Ungaro, S. Mehandru, P.B. Allen, L. Peyrin-Biroulet, J.F. Colombel. Ulcerative colitis. Lancet, 389 (2017), pp. 70-1756.

2. F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim, S. Ardizzone, A. Armuzzi, M. Barreiro-de Acosta, et al. Third European Evidence-based Consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance surgery, and ileo-anal pouch disorders. J Crohns Colitis, 11 (2017), pp. 70-649.

3. S. Danese, M. Grisham, J. Hodge, J.B. Telliez. JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 310 (2016), pp. G62-G155.

4. P. Olivera, A. Spinelli, C. Gower-Rousseau, S. Danese, L. Peyrin-Biroulet. Surgical rates in the era of biological therapy: up, down or unchanged? Curr Opin Gastroenterol, 33 (2017), pp. 53-246.

5. G. Fiorino, S. Bonovas, C. Cicerone, M. Allocca, F. Furfaro, C. Correale, et al. The safety of biological pharmacotherapy for the treatment of ulcerative colitis. Expert Opin Drug Saf, 16 (2017), pp. 43-437.

6. M. Chaparro, J.P. Gisbert. Maintenance therapy options for ulcerative colitis. Expert Opin Pharmacother, 17 (2016), pp. 49-1339.

7. F. D’Amico, G. Fiorino, F. Furfaro, M. Allocca, S. Danese. Janus kinase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel diseases: developments from phase I and phase II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs, 27 (2018), pp. 9-595.

8. R. Roskoski Jr. Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacol Res, 111 (2016), pp. 784-803.

9. L.C.S. De Vries, M.E. Wildenberg, W.J. de Jonge, G.R. D’Haens. The future of janus kinase inhibitors in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 11 (2017), pp. 93-885.

10. J.P. Gisbert, A.C. Marin, A.G. McNicholl, M. Chaparro. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of a second anti-TNF in patients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed. Aliment Pharmacol Ther, 41 (2015), pp. 23-613.

11. N. Vande Casteele, M. Ferrante, G. van Assche, V. Ballet, G. Compernolle, K. van Steen, et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 148 (2015), pp. 9-1320e3.

12. J.D. Feuerstein, G.C. Nguyen, S.S. Kupfer, Y. Falck-Ytter, S. Singh. American Gastroenterological Association Institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 153 (2017), pp. 34-827.

13. S.E. Berends, A.S. Strik, M. Lowenberg, G.R. D’Haens, R.A.A. Mathot. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in the treatment of ulcerative colitis. Clin Pharmacokinet (2018), p. 10.

14. W.J. Sandborn, C. Su, B.E. Sands, G.R. D’Haens, S. Vermeire, S. Schreiber, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 376 (2017), pp. 36-1723.

15. S. Hanauer, R. Panaccione, S. Danese, A. Cheifetz, W. Reinisch, P.D.R. Higgins, et al. Tofacitinib induction therapy reduces symptoms within 3 days for patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 17 (2019), pp. 139-147.

16. A. Vasudevan, P.R. Gibson, D.R. van Langenberg. Time to clinical response and remission for therapeutics in inflammatory bowel diseases: what should the clinician expect, what should patients be told? World J Gastroenterol, 23 (2017), pp. 402-6385.

17. E. Domenech, J.P. Gisbert. Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of ulcerative colitis. Gastroenterol Hepatol, 39 (2016), pp. 86-677.

18. B.G. Feagan, M. Dubinsky, M. Lukas, D. Quirk, C.I. Nduaka, E.S. Maller, et al. Efficacy and safety of an additional 8 weeks of tofacitinib induction therapy: results of the octave open study for tofacitinib 8-week induction non-responders. Gastroenterology, 154 (2018), pp. S-S377.

19. J. Panes, C. Su, A.G. Bushmakin, J.C. Cappelleri, P. Healey. Direct and indirect effects of tofacitinib on treatment satisfaction in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis, 10 (2016), pp. 5-1310.

20. J. Panes, S. Vermeire, J.O. Lindsay, B.E. Sands, C. Su, G. Friedman, et al. Tofacitinib in patients with ulcerative colitis: health-related quality of life in phase 3 randomised controlled induction and maintenance studies. J Crohns Colitis, 12 (2018), pp. 56-145.

21. P. Paschos, A. Katsoula, O. Giouleme, M. Sarigianni, A. Liakos, E. Athanasiadou, et al. Tofacitinib for induction of remission in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol, 31 (2018), pp. 82-572.

22. B.E. Sands, A.C. Moss, A. Armuzzi, J.K. Marshall, J.O. Lindsay, W.J. Sandborn, et al. Efficacy and safety of dose escalation to tofacitinib 10 mg bid for patients with ulcerative colitis following loss of response on tofacitinib 5 mg bid maintenance therapy: results from octave open. Gastroenterology, 154 (2018), pp. S-S385.

23. J. Panes, B. Bressler, J.F. Colombel, N. Lawendy, E.S. Maller, H. Zhang, et al. Efficacy and safety of tofacitinib retreatment for ulcerative colitis after treatment interruption: results from the octave clinical trials. Gastroenterology, 154 (2018), pp. S-S178.

24. S. Bonovas, T. Lytras, G. Nikolopoulos, L. Peyrin-Biroulet, S. Danese. Systematic review with network meta-analysis: comparative assessment of tofacitinib and biological therapies for moderate-to-severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 47 (2018), pp. 65-454.

25. C. Trigo-Vicente, V. Gimeno-Ballester, S. García-López, A. López-Del Val. Systematic review and network meta-analysis of treatment for moderate-to-severe ulcerative colitis. Int J Clin Pharm, 40 (2018), pp. 19-1411.

26. S. Singh, M. Fumery, W.J. Sandborn, M.H. Murad. Systematic review with network meta-analysis: first- and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 47 (2018), pp. 75-162.

27. A. Fernández-Clotet, J. Castro-Poceiro, J. Panés. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Immunol, 14 (2018), pp. 92-881.

28. P. Olivera, S. Danese, L. Peyrin-Biroulet. Next generation of small molecules in inflammatory bowel disease. Gut, 66 (2017), pp. 199-209.

Похожие статьи

shares