Препараты ВЗК 2030. Обзор новейших препаратов для лечения НЯК и болезни Крона, которые поступят в продажу ближе к 2030 году

Препараты ВЗК 2030. Обзор новейших препаратов для лечения НЯК и болезни Крона, которые поступят в продажу ближе к 2030 году4

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Вступление
2. Трафик иммунных клеток кишечника
2.1. Из крови в ткани кишечника
2.2. Из лимфоидных органов в кровообращение
3. Другие функции интегринов
4. Мишени хемокин-хемокинового рецептора
4.1. Антагонист CCR9 (Верцирнон)
4.2. Анти-CXCL10 (Элделумаб)
4.3. Анти-CCL20 (GSK3050002)
5. Интегриновые мишени
5.1. Анти-α4β7 (Ведолизумаб и Абрилумаб)
5.2. Анти-β7 (Этролизумаб)
5.3. Анти-α4 (Натализумаб и AJM300)
6. Эндотелиальные мишени CAM
6.1. Анти-MAdCAM-1 (Онтамалимаб)
6.2. Анти-ICAM-1 (Аликафорсен)
7. Модуляторы рецептора S1P
8. Перспективы дальнейших исследований


Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) характеризуются накоплением иммунных клеток, миелоидных клеток и лимфоцитов в воспалённом кишечнике.

Наличие и персистенция этих клеток, наряду с выработкой провоспалительных медиаторов, закрепляют воспаление кишечника как при неспецифическом язвенном колите (НЯК), так и при болезни Крона.

Таким образом, блокада миграции лейкоцитов в кишечник является основной стратегией, используемой для контроля заболевания и облегчения симптомов.

Ведолизумаб является единственным антиинтегриновым препаратом, одобренным для лечения ВЗК, но в настоящее время разрабатываются и исследуются на предмет эффективности и безопасности несколько других препаратов, также нацеленных на интегрины, хемокины или рецепторы, участвующие в кишечном трафике лейкоцитов.

Теперь задача состоит в том, чтобы лучше понять специфический механизм действия, лежащий в основе каждого препарата, и выявить биомаркеры, которые будут определять выбор препарата у конкретного пациента.

Обзор новейших препаратов для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона

1. Вступление

Введение биологического лечения анти-ФНО представляет собой важную веху в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Позднее возрос интерес к разработке новых биологических методов лечения, некоторые из которых также основаны на нейтрализации провоспалительной цитокиновой среды, присутствующей в воспалённом кишечнике.

Антитела против интерферона гамма (IFNg), интерлейкина (IL)-17, IL-6, IL-23 и др. были разработаны и испытаны в клинических исследованиях, хотя только один из них (Устекинумаб, α-p40, α-IL-12/23) продемонстрировал значительную эффективность и был одобрен для клинического применения.

Другие классы лекарств, включая пероральные малые молекулы, были разработаны с поддержанием аналогичного механизма действия, блокирующего эффекты провоспалительных цитокинов. Так, Тофацитиниб, ингибитор пан-Янус киназы (JAK), недавно был одобрен для лечения язвенного колита, а другие молекулы того же класса, но с более специфическим ингибированием JAKs, сегодня тестируются в клинических испытаниях.

Одним из основных механизмом действия, направленным на ВЗК, является блокада кишечного иммунного транспорта клеток. Первой мишенью, связанной с этим путём, испытанным при ВЗК, был ICAM-1.

Аликафорсен, антисмысловой олигонуклеотид, показал отрицательные результаты, но всё ещё исследуется на предмет возможности применения для лечения пучитов. Вскоре после этого, блокада интегринов, в частности молекулярных детерминант самонаведения кишечника, была протестирована на ВЗК.

До сих пор единственным анти-трафиковым препаратом, одобренным для ВЗК, был Ведолизумаб — анти-α4β7 интегрин, используемый для лечения НЯК и болезни Крона с 2014 года.

Однако другие молекулы, которые также нацелены на интегрины или родственные молекулы, такие как их эндотелиальные рецепторы, хемокины или прочие рецепторы, также участвующие в траффике иммунных клеток кишечника, находятся в стадии разработки, причём некоторые из них демонстрируют многообещающие профили эффективности и безопасности (рис. 1).

Медиаторы лейкоцитарного трафика в клинических испытания при ВЗК
Рисунок 1 — Медиаторы лейкоцитарного трафика в клинических испытания при ВЗК
В кровеносных сосудах устойчивая адгезия лейкоцитов опосредуется взаимодействием молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и MAdCAM-1), экспрессируемых на поверхности эндотелия, и интегринов (alβ2, amβ2, α4β1 и α4β7), экспрессируемых на мембране лейкоцитов.
Выход лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь зависит от высокой концентрации S1P в крови, а модуляция рецепторов S1P (S1P1, S1P4 и S1P5) на лимфоцитах приводит к захвату этих клеток в лимфатических узлах.
Хемокины (CCL25, CXCL10 и CCL20), экспрессируемые эпителиальными и стромальными клетками из lamina propria, направляют рекрутирование лейкоцитов, экспрессирующих рецепторы хемокинов (CCR9, CXCR3 и CCR6).
Задержка лейкоцитов, экспрессирующих интегрин aEß7, происходит в интраэпителиальном компартменте, где они взаимодействуют с рецептором Е-кадгерина, экспрессируемым эпителиальными клетками кишечника.
Блокираторы антител или малые молекулы, разрабатываемые для лечения ВЗК и нацеленные на трафик различных молекул, показаны на рисунке.
Трафик иммунных клеток кишечника из крови в ткани кишечника при ВЗК

2. Трафик иммунных клеток кишечника

2.1. Из крови в ткани кишечника

Можно выделить различные типы миграционных путей, протекающих в кишечнике.

Первый, из крови в кишечник, возникает во время инфекции или воспаления и в основном включает миелоидные клетки и эффекторные лимфоциты, предварительно подготовленные и активированные в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) или мезентериальных лимфатических узлах (MLN).

Второй включает миграцию наивных лимфоцитов и лимфоцитов памяти из крови в GALT и MLN для поиска антигенов.

Миграция на обоих путях состоит из многоступенчатого процесса, в который вовлечены большинство молекул, участвующих в рекрутировании клеток, за исключением тех, которые более специфичных для определённых типов тканей или клеток.

Таким образом, блокада мишеней, участвующих в миграции лейкоцитов, может влиять не только на разные ткани (кишечник и GALT), но и на лимфоциты на разных стадиях созревания / активации (наивные, эффекторные лимфоциты и лимфоциты памяти), вызывая множество изменений, которые способствуют эффективному лечению ВЗК.

Воспалительные цитокины, такие как IL-1 и ФНО, индуцируют экспрессию селектинов в эндотелиальных клетках. Е-селектин и Р-селектин экспрессируются в активированных эндотелиальных клетках и связывают сахарные мотивы (sugar motifs) в лейкоцитах. Это неспецифическое связывание будет провоцировать клетки замедляться и инициировать переходный этап.

Одновременно хемокины и другие растворимые факторы, продуцируемые тканевыми резидентными и эндотелиальными клетками, индуцируют активацию интегринов (α4β1, α4β7, αlβ2), экспрессируемых в мембране лейкоцитов, и повышают экспрессию их лигандов к молекулам клеточной адгезии (CAM) (VCAM-1, ICAM-1, MadCAM-1) в эндотелиальных клетках.

Пара хемокинов CCR9-CCL25 играет важную роль в рекрутировании иммунных клеток в тонком кишечнике. CCL25, единственный лиганд для CCR9, продуцируется исключительно эпителиальными клетками тимуса и тонкой кишки в гомеостатических условиях, а также клетками толстой кишки во время воспаления.

Такая локализованная экспрессия сделала эту пару хемокинов потенциальной мишенью при ВЗК, особенно при болезни Крона, благодаря чему был разработан и испытан антагонист CCR9.

В кишечнике значительное количество гомеостатических, а также индуцированных воспалением хемокинов совместно способствуют рекрутированию лейкоцитов. Мы упомянем лишь несколько из них, которые рассматривались как мишени для лекарств от ВЗК.

Сверхэкспрессия CXCR3-CXCL10 в мышиных моделях, а также при ВЗК у человека хорошо известна. CXCL10, более известный как IP-10, представляет собой индуцируемый интерфероном-γ хемокин, продуцируемый эпителием кишечника человека, который в значительной степени активируется при воспалении.

Этот хемокин был связан с ответами Th1 и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов моноцитами, особенно в синергии с IFNγ, что индуцировало выработку IL-12 и IL-23. Все эти данные привели к разработке Элделумаба (α-CXCL10 mAb).

CCL20 также является секретируемым эпителием хемокином, который привлекает CCR6+ лимфоциты. Основными подмножествами, экспрессирующими этот хемокиновый рецептор, являются В-клетки, Th17 и Treg-клетки.

Несколько провоспалительных цитокинов индуцируют экспрессию CCL20. Следует отметить, в научной литературе упоминается о повышенной регуляция этого хемокина при ВЗК. Так, GSK разработала антитело против CCL20, которое было протестировано при псориатическом артрите и язвенном колите.

Миграция лейкоцитов происходит в венулах ткани кишечника в тесном контакте с эпителием кишечника или через венулы с высоким эндотелием (HEV) в GALT. Оба типа венул в кишечнике демонстрируют высокую экспрессию адресина MAdCAM-1, который конститутивно экспрессируется в HEV и индуцируется медиаторами воспаления на венулах кишечника.


MAdCAM-1 является основным рецептором интегрина α4β7, экспрессирующегося в иммунных клетках, главным образом эффекторных лимфоцитах. С другой стороны, он также присутствует при более низкой плотности клеток в наивных лимфоцитах и некоторых незначительных популяциях миелоидных клеток.

Этот интегрин в значительной степени регулируется ретиноевой кислотой, экспрессируемой дендритными и стромальными клетками в GALT и MLN. Следовательно, α4β7 и CCR9, которые также импринтируются в лимфоцитах при тех же обстоятельствах, представляют собой «почтовый индекс» кишечника для трафика кишечных лимфоцитов.

Связывание αLβ2 с ICAM-1, а также связывание α4β1 с VCAM-1 способствуют миграции лимфоцитов не только в кишечник, но также одновременно и к другим органам.

Однако, пара MadCAM-1-α4β7 считается исключительной для миграции, которая происходит в желудочно-кишечном тракте из-за преобладающей локализации экспрессии MadCAM-1 в тканях желудочно-кишечного тракта. Это основная причина большого интереса к этим мишеням при ВЗК.

С одной стороны, они ограничивают блокаду иммунных клеток желудочно-кишечным трактом, с другой – уменьшают потенциальное неблагоприятное воздействие на другие органы.

Взаимодействие «САМ-интегрин» вызывает сильную адгезию, которая в конечном итоге позволяет иммобилизованным лейкоцитам мигрировать через эндотелиальную стенку в процессе диапедеза.
Трафик иммунных клеток кишечника из лимфоидных органов в кровообращение при ВЗК

2.2. Из лимфоидных органов в кровообращение

Другой важной молекулой, участвующей в миграции лейкоцитов, является S1P. Этот градиент сфинголипидов необходим для выхода лимфоцитов из лимфоидных органов в кровоток.

Источником S1P в крови являются главным образом эритроциты, в то время как в лимфе он вырабатывается лимфатическими эндотелиальными клетками.

S1P сигнализирует через 5 различных S1P-рецепторов (S1P1-5), которые экспрессируются в различных типах клеток и тканей, определяя не только миграционные, но и другие важные функции, такие как целостность сосудов и формирование атеросклероза.

Выход лимфоцитов из лимфоидных органов происходит через S1P1.

После обнаружения антигена во вторичных лимфатических узлах, S1P1 подавляется в активированных Т-клетках с помощью различных механизмов, которые в конечном итоге гарантируют, что эти клетки останутся в узле в течение определённого времени, достаточного для обеспечения клонального размножения и обучения перед выходом к ткани-мишени.

Первые клинические доказательства того, что рецепторы S1P могут быть потенциальной мишенью при ВЗК, были получены из наблюдений, проведённых во время тестирования Финголимода — агониста S1P1, S1P3 и S1P5, одобренного для лечения рассеянного склероза.

Считается, что его благотворные клинические эффекты опосредуются не только секвестрацией лимфоцитов в лимфатических узлах, предотвращая тем самым миграцию в воспалённую ткань, но и повышением целостности сосудов и действием на астроциты центральной нервной системы.

Финголимод показал эффективность в снижении воспаления кишечника на мышиных моделях ВЗК. В различных мышиных моделях хронического ВЗК экспрессия S1P1 была повышена как в эффекторных Т-клетках, так и в эндотелии.

Кроме того, биопсия кишечника при болезни Крона и НЯК показала, что S1P имеет дерегулированный метаболизм, что предполагает, как повышенный уровень в ткани, так и задержку лимфоцитов.

Однако стоит отметить, что S1P1 также выполняет и другие важные функции в лимфоцитах. Как созревание Т-клеток в тимусе, так и выход тимоцитов, зависят от S1P.

Замечено, вмешательство ингибиторов S1P-лиазы, приводящее к накоплению S1P, останавливало созревание Т-клеток в тимусе, что в свою очередь ослабляло хронический илеит мышей за счёт центральной иммуносупрессии.

Рецепторы S1P, по-видимому, не играют существенной роли в выходе В-клеток из костного мозга, хотя S1P1 необходим для рециркуляции В-клеток селезёнки между маргинальной зоной и фолликулом. Фактически, Финголимод вмешивается в это позиционирование, смещая В-клетки маргинальной зоны по направлению к фолликулу и генерируя в этих клетках повышенное количество маркеров активации.


S1P1 также используется эозинофилами и NK-клетками для выхода из костного мозга. Следовательно, лечение Финголимодом вызывает полное или частичное уменьшение этих клеток в циркуляции.

Кроме того, регуляторные Т-клетки также экспрессируют S1P1, который, по-видимому, играет определённую роль в их функции. Таким образом, лечение Финголимодом способно усиливать функцию Тreg-клеток.

Возможно предположить, что из-за множества иммунных функций, в которых участвует S1P, и широкого действия, которое он оказывает на большинство своих рецепторов, Финголимод является мощным иммуносупрессивным агентом, связанным с широким спектром значительных побочных эффектов.

Таким образом, при ВЗК усилия были сосредоточены на соединениях второго порядка с более высокой специфичностью к S1P1 и более коротким периодом полураспада, что привело к краткосрочной и обратимой лимфопении.


Будут ли эти новые соединения, всё ещё разрабатываемые для ВЗК, достигать столь же хороших клинических результатов при минимизации нежелательных побочных эффектов, мы узнаем в ближайшем будущем, когда будут проведены дополнительные исследования.

Другие функции интегринов при воспалительных заболеваниях кишечника

3. Другие функции интегринов

Интегрины могут играть дополнительную роль по отношению к описанным выше классическим миграционным путям. Некоторые из этих функций могут оказать важное влияние на механизм действия препаратов, рассматриваемых в настоящем обзоре, и их конечную эффективность для лечения ВЗК.

В дополнение к спариванию с α4, субъединица интегрина β7 также спаривается с αE, тем самым образуя αEβ7. Этот интегрин играет роль в удержании эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти, особенно резидентных Т-клеток CD8+ кишечника, расположенных во внутриэпителиальном компартменте, путём взаимодействия с эпителиальным рецептором Е-кадгерина.

αEβ7 лишь незначительно экспрессируется в циркулирующих лимфоцитах, но в значительной степени экспрессируется в интраэпителиальных лимфоцитах (IEL) и присутствует в меньшем количестве в лимфоцитах lamina propria (LPL).


Современная парадигма предполагает, что однажды мигрировав в кишечник, α4+ LPL под влиянием передачи сигналов TGF-β активирует экспрессию αE, давая начало αEβ7+ лимфоцитам, которые в основном локализуются в эпителии.

Экспрессия MAdCAM-1 была описана в фолликулярных дендритных клетках на участках Пейера, где он может взаимодействовать с Т- и В-клетками.

Фактически, MAdCAM-1 способен индуцировать пролиферацию Т-клеток in vitro через активацию α4β7, а костимуляция также может быть индуцирована антителом против α4β7 Act-1 (Ведолизумаб).

С другой стороны, недавние исследования, проверяющие безопасность Ведолизумаба in vitro, показали, что антитело не обладает агонистической активностью при связывании с α4β7 в Т-клетках. Поэтому он не индуцировал экспрессию маркеров активации и продукцию цитокинов.

Эта активирующая функция α4β7 привлекла серьёзное внимание в области ВИЧ, поскольку стимуляция CD4+ Т-клеток посредством интегрина способствует репликации вируса. Последнее было коррелировано с активацией тех Т-клеток, которые активируют CCR5, и экспрессией маркеров активации.

Мишени хемокин-хемокинового рецептора при ВЗК

4. Мишени хемокин-хемокинового рецептора

Попытки блокады передачи сигналов хемокинами при ВЗК до сих пор остаются безуспешными. Разработка Верцирнона, Элделумаба и GSK3050002 была остановлена после того, как клинические испытания не достигли установленных конечных точек.

Эти эксперименты показывают, что, по крайней мере, при ВЗК, нацеливание на ось хемокин-хемокинового рецептора не так эффективно, как нацеливание на взаимодействие интегрин-САМ.

Передача сигналов хемокинов в целом имеет огромное значение для миграции лейкоцитов. Однако следует иметь в виду, что один хемокин выполняет функции, перекрывающиеся с несколькими другими, тем самым ограничивая терапевтическую эффективность избирательного блокирования одного сигнала хемокина.

По крайней мере, это, по-видимому, относится к сигнальной оси CCR9-CCL25, поскольку мыши CCR9 — / — проявляли лишь умеренный фенотип с немного сниженным количеством интраэпителиальных лимфоцитов, а Т-клетки могли достигать тонкой кишки через как CCR9-независимые, так и -зависимые механизмы.

Действительно, делеция CCR9-CCL25 в TNFΔARE-модели илеита у мышей привела к неизменному течению заболевания, тогда как делеция β7 в той же модели резко ослабила воспаление кишечника.


4.1. Антагонист CCR9 (Верцирнон)

Верцирнон (ChemoCentryx), низкомолекулярный антагонист CCR9, был протестирован в клинических испытаниях для лечения ВЗК. PROTECT-1, клиническое исследование фазы II Верцирнона при болезни Крона, показало, что антагонист хорошо переносится и эффективен.

Однако, разработка препарата была прекращена после того, как исследование фазы III не смогло достичь своей основной конечной точки (определяемой как снижение на 100 пунктов индекса активности болезни Крона (CDAI) от исходного уровня до 12-ой недели).

4.2. Анти-CXCL10 (Элделумаб)

Эффективность Элделумаба (Bristol-Myers Squibb, Medarex), полностью человеческого mAb, нацеленного на CXCL10, оценивалась у 252 пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК.

Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (определяемая как клиническая оценка Майо (MCS) ≤2 без индивидуальных баллов по субскору > 1) на 11-ой неделе.

Элделумаб ни в дозе 15, ни в дозе 25 мг / кг не приводил к значительному увеличению, по сравнению с плацебо, доли пациентов, достигших клинической ремиссии на 11 неделе, в результате чего его дальнейшая разработка была приостановлена.

4.3. Анти-CCL20 (GSK3050002)

Завершена фаза I исследования по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики (NCT01984047). GSK3050002 селективно ингибировал рекрутирование CCR6+ Т-клеток в экспериментальных блистерах.

Авторы пришли к выводу, что этот препарат может иметь потенциальную терапевтическую пользу при хронических воспалительных состояниях, связанных с Th17, таких как псориаз, артрит или ВЗК.

Исследование фазы II псориатического артрита было начато в 2016 году, но вскоре прекращено. В конечном итоге GSK, похоже, прекратила исследования конкретно этой молекулы.

Интегриновые мишени при воспалительных заболеваниях кишечника

5. Интегриновые мишени

5.1. Анти-α4β7 (Ведолизумаб и Абрилумаб)

Как упоминалось выше, в настоящее время единственным анти-трафиковым лекарственным препаратом, используемым для лечения ВЗК, является Ведолизумаб (Entyvio®, Takeda), одобренный для лечения НЯК и болезни Крона в 2014 г.

Механизм действия Ведолизумаба заключается в блокировании связывания α4β7 с его рецепторами MAdCAM-1 и фибронектином, но не VCAM-1.

Эффективность Ведолизумаба для индукции и поддержания ремиссии при НЯК оценивалась в исследовании GEMINI 1. Клинический ответ определялся как снижение MCS не менее чем на 3 балла и снижение не менее чем на 30% от исходного уровня, со снижением промежуточной оценки ректального кровотечения не менее чем на 1 балл или абсолютной промежуточной балльной оценкой ректального кровотечения 0 или 1.

На 6 неделе ответ составил 47,1% в группе Ведолизумаба по сравнению с 25,5% в группе плацебо, и это превосходство над плацебо сохранилось на 52 неделе (41,8% против 15,9% соответственно), без различий в нежелательных явлениях.

Ведолизумаб также оценивался в исследовании фазы III при болезни Крона (исследование GEMINI 2). Клиническая ремиссия (определяемая как оценка CDAI <150 баллов) была достигнута на 6 неделе у 14,5% по сравнению с 6,8% в группе плацебо. Хотя в тоже самое время доля пациентов, имевших ответ CDAI-100 (снижение оценки CDAI≥100 баллов), была аналогичной в группах Ведолизумаба (31,45 %) и плацебо (25,7%).

Пациенты, которые ответили на индукционную терапию и продолжили приём Ведолизумаба, имели большую вероятность ремиссии на 52 неделе (39% против 21,6%), чем те, кто перешёл на плацебо. При этом, Ведолизумаб, по сравнению с плацебо, был связан с более высокой частотой серьёзных нежелательных явлений (24,4% против 15,3%).

Эти результаты побудили Европейское Медицинское Агентство (EMA) в 2014 году разрешить маркетинговое использование Ведолизумаба для лечения НЯК и болезни Крона.

Основываясь на своём механизме действия, Ведолизумаб должен снижать количество инфильтрирующих лимфоцитов в lamina propria кишечника. Действительно, это наблюдалось в гуманизированной мышиной модели, где Т-клетки пациента с НЯК проявляли пониженную способность мигрировать в кишечник при предварительном лечении Ведолизумабом.

Однако, были опубликованы противоположные данные, свидетельствующие об отсутствии эффекта Ведолизумаба на снижение количества лимфоцитов в кишечнике, в то время как лечение анти-ФНО было способно снизить их количество.

Здесь стоит отметить потенциальное влияние Ведолизумаба на реакцию В-клеток и плазматических клеток слизистой оболочки. α4β7 высоко экспрессируется в этих клеточных популяциях, и его роль проявляется, например, в сниженной способности Itgb7−/− мышей продуцировать IgA.

Опубликованные данные показали противоположные результаты. В одном отчёте показано отсутствие эффекта снижения количества B- или плазматических клеток в кишечнике у пациентов, получавших Ведолизумаб. Напротив, в другом указано, что Ведолизумаб способен снижать количество В-клеток и лимфоидных агрегатов в терминальном отделе подвздошной кишки у пациентов с ВИЧ.

Абрилумаб (MedImmune, Amgen/Astra Zeneca) также является моноклональным антителом, действующим против α4β7. По-видимому, нет никаких различий относительно его способа действия в сравнении с Ведолизумабом. Важно отметить, он вводится подкожно, что может дать пациентам практическое преимущество перед внутривенными инфузиями.

Абрилумаб был протестирован у 354 пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК. Ремиссия на 8-й неделе (определяемая как общий балл Майо ≤2 баллов без индивидуального субскора >1) была значительно выше у пациентов, получавших дозы 70 или 210 мг по сравнению с плацебо.

Аналогичные результаты были получены для клинического ответа и заживления слизистой оболочки. Антитело показало приемлемый профиль безопасности.

Абрилумаб также оценивался у пациентов с болезнью Крона с численно более высокими показателями ремиссии и ответа на активное лечение на 12-й неделе, хотя первичная конечная точка (оценка CDAI <150) на 8-й неделе не была достигнута.

5.2. Анти-β7 (Этролизумаб)

Эффективность Этролизумаба (Genentech) была оценена в многоцентровом исследовании фазы II у 124 пациентов с НЯК. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 10-й неделе, определяемая как MCS 2 или менее (без индивидуального субскора >1).

Первичная конечная точка была достигнута у 21% в группе лечения (доза 100 мг), у 10% в дозе 300 мг по сравнению с 0% в группе плацебо. Эти положительные результаты привели к продолжающимся испытаниям фазы III для оценки его эффективности и безопасности при НЯК и болезни Крона.

Этролизумаб индуцирует интернализацию β7, тем самым блокируя адгезию лимфоцитов к MAdCAM-1. Концепция, лежащая в основе разработки этого антитела, заключалась в том, что в дополнение к блокированию популяций α4β7+ оно также будет нацелено на популяции αEß7+. Однако, вопрос о том, являются ли эти последние популяции в основном патогенными или регуляторными по своей природе, остаётся спорным.

Несмотря на то, что CD8+ клетки являются основной популяцией, экспрессирующей αEß7 в кишечнике, популяция CD4+ клеток, экспрессирующих αEß7, всё ещё очевидна. Различные сообщения указывают на патогенную роль подмножества CD4+CD103+ клеток, в то время как другие предполагают регуляторную функцию.

Регуляторные функции CD8+CD103+ Т-клеток были описаны как на мышиной, так и на человеческой моделях. Некоторые сообщения показывают, что воспаление кишечника уменьшает присутствие αE+ клеток. Более того, при последующем наблюдении за заболеванием эндоскопическая ремиссия сопровождается восстановлением этой субпопуляции Т-лимфоцитов, сопоставимой со здоровой слизистой оболочкой кишечника.

Эти наблюдения не подтверждают представления о патогенности кишечных αE+ клеток и не проясняют, будет ли блокирование αEß7 служить новой эффективной мишенью при ВЗК.

В ходе клинических испытаний Этролизумаба были проведены параллельные субисследования для выявления механизмов действия, а также потенциальных прогностических маркеров эффективности препарата.

Эти исследования необходимы и очень полезны для лучшего определения эффективных доз, выявления потенциальных побочных эффектов и даже для направления лечения на ту субпопуляцию пациентов, которая может извлечь из него наибольшую пользу.

Исследования показали, что Этролизумаб во всех испытанных дозах полностью поглощал весь белок β7 в циркулирующих и кишечных лимфоцитах.

Интересно, что снижение частоты встречаемости α4β7+ или αEβ7+ кишечных лимфоцитов не было обнаружено методом проточной цитометрии после лечения Этролизумабом, хотя иммуногистохимические исследования (ИГХ) выявили снижение присутствия αE+ клеток в клинических ремиттерах Этролизумаба.

Наиболее интересным результатом с точки зрения его прогностической ценности было то, что больше пациентов с повышенной экспрессией гена αE и более высоким количеством αE+ клеток в исходных образцах биопсии толстой кишки достигли клинической ремиссии по сравнению с пациентами с низкой экспрессией αE.

5.3. Анти-α4 (Натализумаб и AJM300)

Натализумаб (Tysabri®, Biogen) был первым разработанным антиинтегриновым препаратом, продемонстрировавшим эффективность в лечении рассеянного склероза (РС).

Однако, эффективность этого гуманизированного моноклонального антитела была омрачена летальными побочными явлениями. У некоторых пациентов он вызывал реактивацию вируса JC, что приводило к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).


Тем не менее, в случае РС, поскольку считалось, что преимущества перевешивают риски, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не отозвало препарат с рынка, и он также был одобрен ЕМА.

В случае болезни Крона и в свете терапевтического успеха клинических испытаний Натализумаб был повторно одобрен для использования в Соединённых Штатах в 2008 году, хотя он может быть назначен только при определённых строгих критериях. В Европе, несмотря на успех клинических испытаний, проведённых на пациентах с болезнью Крона, препарат так и не был одобрен из-за риска развития ПМЛ.

Натализумаб, вводимый внутривенно (300 мг) каждые 4 недели, показал эффективность для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона в фазе II (ENACT-1) и фазе III (ENCORE).

В первом исследовании ответ определялся как снижение показателя CDAI не менее чем на 70 баллов, а ремиссия — как CDAI < 150 баллов на 10-й неделе. Группы Натализумаба и плацебо имели сходные показатели ответа (56% против 49%) и ремиссии (37% против 30%) в конце индукционного периода.

Продолжение лечения Натализумабом во время второго исследования привело к более высоким показателям устойчивого ответа (61% против 28%) и ремиссии (44% против 26%) в течение 36-й недели по сравнению с переходом на плацебо.

Серьёзные нежелательные явления имели место у 7% пациентов в каждой группе в исследовании ENACT-1 и у 10% пациентов в группе плацебо, а также у 8% пациентов в группе Натализумаба в исследовании ENCORE.

Эффективность Натализумаба в лечении болезни Крона открыла путь для разработки других анти-трафиковых агентов с более безопасными профилями, особенно тех, которые разработаны с улучшенной селективностью кишечника и более короткими периодами полувыведения и вымывания препарата.

AJM300 (Ajinomoto Pharmaceuticals Co., Ltd) представляет собой небольшую молекулу, активную при пероральном введении, которая блокирует взаимодействие субъединицы интегрина α4, экспрессируемого на лимфоцитах, с его собственными рецепторами. Поэтому, как и Натализумаб, он препятствует α4β7- и α4β1-зависимому самонаведению лимфоцитов.

Таким образом, главный вопрос для будущих клинических исследований заключается в том, будут ли случаи ПМЛ также происходить с этим препаратом.

Преимущества этой пероральной малой молекулы по сравнению с Натализумабом должны включать более короткое время вымывания и период полувыведения из сыворотки, что позволит быстро удалить эти молекулы из организма, что в свою очередь является очевидным преимуществом в случаях, связанных с побочными эффектами.

Пероральное лечение AJM300 на мышиной модели колита показало эффективность в снижении воспаления. Эта небольшая молекула была способна увеличивать количество циркулирующих лимфоцитов не только у мышей, но и у людей.

Для оценки эффективности AJM300 у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 102 пациента были рандомизированы для получения AJM300 (960 мг) или плацебо 3 раза в день в течение 8 недель.

Первичная конечная точка определялась как снижение MCS не менее чем на 3 балла и снижение на 30% от исходного уровня, с уменьшением субскора ректального кровотечения не менее чем на 1 балл или абсолютного субскора ректального кровотечения 0 или 1 на 8-й неделе.

Частота клинического ответа составила 62,7% в группе активного лечения по сравнению с 25,5% в группе плацебо. Клиническая ремиссия (определяемая как MCS ≤ 2 и отсутствие субскора > 1) составила 23,5% и 3,9%, а заживление слизистой оболочки (определяемое как эндоскопическая оценка 0 или 1) составила 58,8% и 29,4% соответственно.

В этом 8-недельном исследовании серьёзных побочных эффектов, включая ПМЛ, не наблюдалось. В настоящее время проводится исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности AJM300 у пациентов с НЯК.

Эндотелиальные мишени CAM при воспалительных заболеваниях кишечника

6. Эндотелиальные мишени CAM

6.1. Анти-MAdCAM-1 (Онтамалимаб)

Поскольку экспрессия MAdCAM-1 в основном ограничена эндотелиальными клетками кишечника, его блокада должна преимущественно повлиять на миграцию лимфоцитов в желудочно-кишечный тракт, не оказывая существенного влияния на миграцию в другие органы.

Несмотря на некоторые исследования, описывающие экспрессию вне кишечника, такая экспрессия считалась лишь маргинальной.

Онтамалимаб (Takeda) — это полностью человеческое антитело IgG2, которое связывает MAdCAM-1, тем самым предотвращая его взаимодействие с α4β7.

В исследовании TURANDOT фазы II оценивалась эффективность и безопасность Онтамалимаба у пациентов с неспецифическим язвенным колитом средней и тяжёлой степени тяжести.

Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ремиссии (общий балл Майо ≤2 без индивидуального субскора >1 и субскора ректального кровотечения ≤1) на 12-й неделе.

Частота ремиссии была значительно выше в трёх из четырёх групп активного лечения по сравнению с группой плацебо. Наибольшие клинические эффекты наблюдались при применении доз 22,5 мг и 75 мг как у наивных пациентов, так и у тех, кто ранее подвергался анти-ФНО-терапии. Препарат оказался безопасным и хорошо переносимым.

В исследовании OPERA фазы II оценивалась эффективность и безопасность Онтамалимаба у пациентов с болезнью Крона. Первичной конечной точкой было снижение CDAI на 70 пунктов по сравнению с исходным уровнем (CDAI-70) на 8-й или 12-й неделе.

Хотя ответ CDAI-70 между группами плацебо и активным лечением на 8-й или 12-й неделе достоверно не отличался, частота ремиссии была выше у пациентов с более высоким исходным уровнем С-реактивного белка (>5 мг/л против > 18,8 мг/л соответственно).

Клинические различия конечных точек между Онтамалимабом и плацебо не достигали статистической значимости у пациентов с болезнью Крона средней и тяжёлой степени тяжести.

Однако, временные рамки, необходимые для оценки клинической эффективности Онтамалимаба, могут быть более длительными у пациентов с болезнью Крона, учитывая его трансмуральные характеристики и результаты, наблюдаемые при лечении Ведолизумабом и Натализумабом. В настоящее время проводятся испытания фазы III на пациентах с НЯК и болезнью Крона.

Для изучения данных о механизме действия Онтамалимаба и выявления потенциальных биомаркеров эффективности, было проведено несколько параллельных исследований с использованием образцов пациентов из исследований TOSCA (фаза I), OPERA и TURANDOT.

Основной проблемой было продемонстрировать, что антитело против MAdCAM-1 может похвастаться лучшим профилем безопасности по сравнению с блокадой анти-α4 интегрина, особенно в свете исследования, которое обнаружило мРНК MAdCAM1 в головном мозге.

В связи с этим наблюдалось небольшое увеличение количества лимфоцитов среди всех подтипов (CD3+, CD4+ и CD8+) в спинномозговой жидкости больных болезнью Крона, получавших Онтамалимаб. В крови этих пациентов также наблюдалось увеличение количества CD4+β7+ клеток памяти после лечения этим антителом.

В аналогичном исследовании, с использованием образцов пациентов с болезнью Крона из исследования OPERA, авторы наблюдали увеличение всех подтипов (наивных и запоминающих) циркулирующих CD4+β7+ Т-клеток после 8 недель лечения Онтамалимабом.

В связи с этими данными было также сообщено об увеличении экспрессии генов CCR9 и Treg сигнатур в крови после лечения антителами у пациентов с болезнью Крона и НЯК. В совокупности, эти наблюдения позволяют предположить, что Онтамалимаб потенциально может быть эффективным и безопасным препаратом для лечения ВЗК.

Функциональный результат воздействия на лейкоцитарный интегрин α4β7 или его контррецептор MAdCAM-1, как ожидается, будет аналогичным. Однако некоторые эффекты антитела, такие как антителозависимая цитотоксичность, обратная сигнализация и индукция апоптоза, могут значительно отличаться из-за связывания эпитопа, который экспрессируется в иммунных клетках или в эндотелиальных клетках.


6.2. Анти-ICAM-1 (Аликафорсен)

Блокада ICAM-1, который демонстрирует конститутивную экспрессию в эндотелии, фигурировала в большом количестве сообщений, демонстрирующих терапевтические эффекты на мышиных моделях ВЗК.

Однако, эффективность Аликафорсена, антисмыслового олигонуклеотида, была проверена в исследовании фазы II у 75 пациентов с болезнью Крона и не дала никаких клинических преимуществ (первичной конечной точкой была безстероидная ремиссия и CDAI < 150 баллов на 14-й неделе).

Местное лечение клизмами с препаратом было протестировано у 112 пациентов с НЯК без каких-либо положительных результатов по сравнению с плацебо. В настоящее время основные испытания фазы III продолжаются на предмет его использования для лечения антибиотик-рефрактерных пучитов (NCT02525523).

Эфализумаб, антитело, нацеленное на αL, одну из субъединиц интегрина лиганда ICAM-1 αLß2 (Raptiva® , Genentech, Merck Serono), был разработан и одобрен для лечения псориаза и испытан на пациентах с болезнью Крона несколько лет назад.

Эфализумаб вводили в дозе 1 мг/кг в течение 8 недель. Клинический ответ (первичная конечная точка) определялся как снижение показателя CDAI на ≥70 баллов через 8 недель. Она была достигнута у 67% больных, а клиническая ремиссия — у 40% больных.

Кроме того, наблюдалось значительное увеличение среднего балла опросника воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ) со 124 до 168 (Р < 0,001).

В течение периода наблюдения за безопасностью (16 недель) серьёзных нежелательных явлений не наблюдалось. Однако, этот препарат никогда не был одобрен для лечения болезни Крона, так как в апреле 2009 года Эфализумаб был добровольно изъят с американского рынка из-за 3 случаев ПМЛ у пациентов с диагнозом псориаз.

Модуляторы рецептора S1P при воспалительных заболеваниях кишечника

7. Модуляторы рецептора S1P

KRP-203 (Novartis) был первым модулятором рецептора S1P, испытанным при ВЗК. Он похож на Финголимод, не влияющий на S1P3, который в основном участвует в сосудистой функции и контроле сердечного ритма.

Его безопасность, переносимость и эффективность были протестированы у 27 пациентов с активно-умеренным НЯК в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Результаты этого испытания так и не были опубликованы, и дальнейшая разработка KRP-203 для НЯК была прекращена.

Озанимод (RPC1063, Receptos, Celgene) — пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов S1P 1 и 5. Эффективность Озанимода была оценена в исследовании фазы II у 197 пациентов с НЯК.

Пациенты были рандомизированы на приём Озанимода в дозе 0,5 мг, 1 мг или плацебо ежедневно в течение 32 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (MCS ≤ 2, без субскора >1) через 8 недель, которая наступила у 16% пациентов, получавших 1 мг Озанимода, и у 14% в дозе 0,5 мг, по сравнению с 6% тех, кто получал плацебо.

Клинический ответ (снижение MCS на ≥3 балла и ≥30%, а также снижение субскора ректального кровотечения на ≥1 балл или субскора ≤1) фиксировали через 8 недель. Клинический ответ был достигнут у 57% тех, кто получал 1 мг Озанимода, и у 54% тех, кто получал 0,5 мг, по сравнению с 37% тех, кто получал плацебо.

На 32-й неделе частота клинической ремиссии составила 21%, 26% и 6%, а частота клинического ответа — 51%, 35% и 20% для групп 1 мг, 0,5 мг и плацебо соответственно.

Авторы пришли к выводу, что Озанимод в суточной дозе 1 мг приводил к несколько более высокой частоте клинической ремиссии НЯК, чем плацебо.

Лечение Озанимодом привело к снижению количества лимфоцитов в крови в обеих группах лечения. Однако тяжёлая лимфопения (3−я степень; абсолютное количество лимфоцитов 0,2-0,5×109 клеток/Л) была выявлена только у 13% пациентов при высокой дозе препарата.

Что касается профиля безопасности, то не было никаких различий между группами плацебо и активного лечения в наиболее распространённых нежелательных явлениях и, что интересно, никаких серьёзных инфекций также не было зарегистрировано даже у тех пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая форма лимфопении.

Для переоценки профиля его безопасности и потенциальных осложнений, связанных со снижением количества лимфоцитов, потребуется длительное наблюдение.

Последние данные подтвердили его сохраняющуюся клиническую пользу и долгосрочную эффективность в расширенных исследованиях. В настоящее время в рамках фазы III исследований при НЯК и болезни Крона проводится набор пациентов для оценки его эффективности и безопасности.

Озанимод был успешно протестирован на мышиных моделях ВЗК, индуцируя улучшение воспаления за счёт снижения количества циркулирующих В- и CCR7+ Т-клеток. Озанимод индуцировал полное истощение мембраны S1P1 in vitro, что свидетельствует об его эффективной интернализации.


Более того, общий пул рецепторов уменьшился почти на 70% после 18 часов лечения, что позволяет предположить, что большая часть рецепторов была атакована в клетке.

Эти данные аналогичны ранее полученным с помощью Финголимода. Они указывают на то, что Озанимод является функционально антагонистичным, делая клетки невосприимчивыми к градиентам S1P.

Важно отметить, что соединение также продемонстрировало активность агониста S1P5, хотя никакой активности не наблюдалось на рецепторах S1P2,3 и 4, что позволяет предположить, что Озанимод может похвастаться потенциально лучшим профилем безопасности, чем Финголимод.

Кроме того, период полувыведения и восстановления лимфопении у пациента также короче при применении Озанимода. То есть 19-часовые и 3-дневные периоды восстановления количества лимфоцитов по сравнению со 168-часовым и 4-8-недельным периодами восстановления лимфоцитов при применении Финголимода.

Озанимод проявлял лимфопенический эффект почти на все подмножества Т-клеток в кровообращении, включая наивные, центральные и эффекторные клетки памяти, а также на В-клетки.

Одной из потенциальных ловушек, связанных с Озанимодом, является гораздо более длительный период полураспада основного активного метаболита RPC1063, CC-112273, который может достигать 10-13 дней.

Этразимод (APD334, Arena Pharmaceuticals), мощный агонист S1P1,4 и 5, который индуцирует лимфопению у здоровых людей, поражая различные подмножества Т- и В-клеток. Вместе с тем, количество клеток вернулось к исходному уровню уже через 7 дней после отмены препарата.

Этразимод был оценён в исследовании фазы II у пациентов с умеренным и тяжёлым НЯК. Первичной конечной точкой было увеличение среднего улучшения модифицированного MCS от исходного уровня до 12-й недели.

Вторичные конечные точки включали долю пациентов с эндоскопическими улучшениями (субскор 1 или менее) от исходного уровня до 12-й недели.

В конце периода группа Этразимода 2 мг достигла первичной и всех вторичных конечных точек, и пришла к значительно большему увеличению среднего улучшения модифицированных MCS по сравнению с плацебо.

Эндоскопическое улучшение произошло в 41,8% случаев в группе лечения против 17,8% в группе плацебо. Этразимод хорошо переносился, и лишь у немногих пациентов наблюдались серьёзные побочные эффекты. Эти положительные результаты привели к проведению исследования фазы III у пациентов с НЯК и фазы II у пациентов с болезнью Крона.

Было показано, что Этразимод вызывает дозозависимую лимфопению у мышей, а также показал эффективность в снижении воспаления кишечника в модели переноса Т-клеток при колите.

Эффективность и безопасность Амизелимода (MT-1303, Mitsubishi Tanabe Pharma, Bausch Health), агониста S1P1 и 5, была изучена в исследовании фазы II при болезни Крона, но результаты ещё не были опубликованы (NCT02389790).

Амизелимод ранее исследовался при НЯК, рассеянном склерозе и других иммуноопосредованных заболеваниях, однако его разработка была прекращена.

Как и ожидалось, благодаря своей повышенной селективности в отношении S1P1 Амизелимод показал более благоприятный профиль кардио-безопасности по сравнению с Финголимодом, что основывается на сообщениях с участием здоровых субъектов.

Недавнее исследование показало, что введение 3 доз Амизелимода in vivo подавляло экспрессию S1P1 в мембране CD4+ Т-клеток в лимфатических узлах мышей. Следовательно, количество этих клеток в кровообращении уменьшилось.

Кроме того, Амизелимод продемонстрировал сходную эффективность с анти-ФНО mAb в снижении воспаления кишечника в модели переноса Т-клеток при колите. У животных, получавших Амизелимод, также наблюдалось снижение общего количества инфильтрирующих лимфоцитов и, в частности, CD4+ Т-клеток в толстой кишке.

Любопытно, что ни в одной из работ, проверяющих эффективность Финголимода или новых молекул модулятора S1P в моделях мышей с ВЗК, не сообщалось о клеточности лимфатических узлов. Этот аспект мог бы прояснить механизм действия, лежащий в основе модуляторов рецепторов S1P in vivo.

Анализ клеточности тимуса и созревания тимоцитов также может помочь в оценке воздействия этих небольших молекул на центральные иммунные органы, а также поможет оценить потенциальные долгосрочные побочные эффекты.
Перспективы дальнейших исследований в области разработки препаратов для лечения ВЗК

8. Перспективы дальнейших исследований

Отличительной чертой воспаления является накопление иммунных клеток в органе-мишени. В случае ВЗК это результат 3-х основных процессов:

  • Первый — это усиление рекрутирования воспалительных клеток из периферической крови в орган;
  • Второй — пролиферация рекрутированных клеток, в частности лимфоцитов;
  • Третий — устойчивость к апоптозу.

Вполне возможно, что блокирование первой из этих трёх стадий может обеспечить высокую эффективность в контроле воспалительного процесса. И, действительно, множество исследований в настоящее время демонстрируют эффективность этого терапевтического подхода.

Вторым ключевым достижением в этой области стало бы повышение безопасности подобных терапевтических вмешательств. Это можно достигнуть путём нацеливания на те молекулярные взаимодействия, которые опосредуют рекрутирование лейкоцитов, происходящее главным образом в желудочно-кишечном тракте, такие как MAdCAM–1- α4β7 опосредованная адгезия.

В ближайшие несколько лет для лечения НЯК и болезни Крона будут одобрены новые молекулы, влияющие на транспорт лейкоцитов, в том числе моноклональные антитела с механизмом действия, сходным с Ведолизумабом.

К ним относятся Этролизумаб и Онтамалимаб, а также небольшие молекулы, обладающие различным механизмом действия, и направленные на модуляцию функции рецептора S1P.

В свете Ведолизумаба, анти-интегрина, уже одобренного для НЯК и болезни Крона, остаётся непонятным, почему некоторые пациенты достигают ремиссии через несколько дней или недель, в то время как другие не получают пользы от его введения.

На сегодняшний день, на основании клинических данных, не представляется возможным предсказать ответ на анти-интегриновую терапию. С постоянно растущими вариантами лечения в области модуляторов клеточного трафика, а также разрабатываемых лекарств с совершенно разными механизмами действия, крайне важно найти предикторы эффективности, избегая довольно приземлённого подхода универсальных алгоритмов.

Молекулярное профилирование, которое может включать генетику, транскриптомику, протеомику и метаболомику, а также анализ микробиома, должны быть включены в разработку препаратов, чтобы подобрать оптимальное лекарство, наиболее подходящее для данного пациента, или, по крайней мере, с наибольшей вероятностью ответа.

Это концептуальный скачок в терапии, который выходит далеко за рамки обычных прямых испытаний. Прогресс в этой области позволит понять выбор терапевтического лечения, поскольку последние исследования покажут, в лучшем случае, небольшие различия между двумя новыми препаратами.

Безопасность, особенно в долгосрочной перспективе, будет важным фактором в определении места этих новых молекул в терапевтических алгоритмах. При рассмотрении лекарств, которые модулируют трафик лейкоцитов, долгосрочная безопасность имеет большое значение.

В этом отношении Натализумаб является препаратом парадигмы. Как и в случае эффективности, необходимо в идеале выявить предикторы нежелательных явлений и включить эти результаты в общее уравнение, позволяющее определить наиболее подходящий препарат для конкретного пациента.

Литература

1 Garrido-Trigo, A. Salas. Molecular structure and function of Janus kinases: implications for the development of inhibitors. J. Crohn’s Colitis (2020).

2. J. Panés, A. Salas. Past, present and future of therapeutic interventions targeting leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease. J. Crohn’s Colitis, 12 (Suppl._2) (2018), pp. S633-S640.

3. T. Karuppuchamy, C.J. Tyler, L.R. Lundborg, T. Perez-Jeldres, A.K. Kimball, E.T. Clambey, P. Jedlicka, J. Rivera-Nieves. Sphingosine-1-phosphate lyase inhibition alters the S1P gradient and ameliorates Crohn’s-Like ileitis by suppressing thymocyte maturation. Inflamm. Bowel Dis., 26 (2) (2020), pp. 216-228.

4. F. Nawaz, L.R. Goes, J.C. Ray, R. Olowojesiku, A. Sajani, A.A. Ansari, I. Perrone, J. Hiatt, D. Van Ryk, D. Wei, M. Waliszewski, M.A. Soares, K. Jelicic, M. Connors, S.A. Migueles, E. Martinelli, F. Villinger, C. Cicala, A.S. Fauci, J. Arthos. MAdCAM costimulation through Integrin-alpha4beta7 promotes HIV replication. Mucosal Immunol., 11 (5) (2018), pp. 1342-1351.

5. S. Zeissig, E. Rosati, C.M. Dowds, K. Aden, J. Bethge, B. Schulte, W.H. Pan, N. Mishra, M. Zuhayra, M. Marx, M. Paulsen, A. Strigli, C. Conrad, D. Schuldt, A. Sinha, H. Ebsen, S.C. Kornell, S. Nikolaus, A. Arlt, D. Kabelitz, M. Ellrichmann, U. Lutzen, P.C. Rosenstiel, A. Franke, S. Schreiber. Vedolizumab is associated with changes in innate rather than adaptive immunity in patients with inflammatory bowel disease. Gut, 68 (1) (2019), pp. 25-39.

6. M. Uzzan, M. Tokuyama, A.K. Rosenstein, C. Tomescu, I.N. SahBandar, H.M. Ko, L. Leyre, A. Chokola, E. Kaplan-Lewis, G. Rodriguez, A. Seki, M.J. Corley, J. Aberg, A. La Porte, E.Y. Park, H. Ueno, I. Oikonomou, I. Doron, I.D. Iliev, B.K. Chen, J. Lui, T.W. Schacker, G.C. Furtado, S.A. Lira, J.F. Colombel, A. Horowitz, J.K. Lim, N. Chomont, A.H. Rahman, L.J. Montaner, L.C. Ndhlovu, S. Mehandru. Anti-alpha4beta7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1-infected individuals. Sci. Transl. Med., 10 (461) (2018).

7. W.J. Sandborn, M. Cyrille, M.B. Hansen, B.G. Feagan, E.V. Loftus Jr., G. Rogler, S. Vermeire, M.L. Cruz, J. Yang, M.J. Boedigheimer, L. Abuqayyas, C.M. Evangelista, B.A. Sullivan, W. Reinisch. Efficacy and safety of abrilumab in a randomized, placebo-controlled trial for moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology, 156 (4) (2019), pp. 946-957.

8. C. Lichnog, S. Klabunde, E. Becker, F. Fuh, P. Tripal, R. Atreya, E. Klenske, R. Erickson, H. Chiu, C. Reed, S. Chung, C. Neufert, I. Atreya, J. McBride, M.F. Neurath, S. Zundler. Cellular mechanisms of etrolizumab treatment in inflammatory bowel disease. Front. Pharmacol., 10 (39) (2019).

9. S. Zundler, E. Becker, M. Spocinska, M. Slawik, L. Parga-Vidal, R. Stark, M. Wiendl, R. Atreya, T. Rath, M. Leppkes, K. Hildner, R. Lopez-Posadas, S. Lukassen, A.B. Ekici, C. Neufert, I. Atreya, K. van Gisbergen, M.F. Neurath. Hobit- and Blimp-1-driven CD4(+) tissue-resident memory T cells control chronic intestinal inflammation. Nat. Immunol., 20 (3) (2019), pp. 288-300.

10. C. Smids, C.S. Horjus Talabur Horje, J. Drylewicz, B. Roosenboom, M.J.M. Groenen, E. van Koolwijk, E.G. van Lochem, P.J. Wahab. Intestinal T cell profiling in inflammatory bowel disease: linking T cell subsets to disease activity and disease Course. J. Crohns Colitis, 12 (4) (2018), pp. 465-475.

11. B. Roosenboom, P.J. Wahab, C. Smids, M.J.M. Groenen, E. van Koolwijk, E.G. van Lochem, C.S. Horjus Talabur Horje. Intestinal CD103+CD4+ and CD103+CD8+ T-cell subsets in the gut of inflammatory bowel disease patients at diagnosis and during follow-up. Inflamm. Bowel Dis., 25 (9) (2019), pp. 1497-1509.

12. W.J. Sandborn, S.D. Lee, D. Tarabar, E. Louis, M. Klopocka, J. Klaus, W. Reinisch, X. Hebuterne, D.I. Park, S. Schreiber, S. Nayak, A. Ahmad, A. Banerjee, L.S. Brown, F. Cataldi, K.J. Gorelick, J.B. Cheng, M. Hassan-Zahraee, R. Clare, G.R. D’Haens. Phase II evaluation of anti-MAdCAM antibody PF-00547659 in the treatment of Crohn’s disease: report of the OPERA study. Gut, 67 (10) (2018), pp. 1824-1835.

13. H. Zhou, L. Xi, D. Ziemek, S. O’Neil, J. Lee, Z. Stewart, Y. Zhan, S. Zhao, Y. Zhang, K. Page, A. Huang, M. Maciejewski, B. Zhang, K.J. Gorelick, L. Fitz, V. Pradhan, F. Cataldi, M. Vincent, D. Von Schack, K. Hung, M. Hassan-Zahraee. Molecular profiling of ulcerative colitis subjects from the TURANDOT trial reveals novel pharmacodynamic/efficacy biomarkers. J. Crohn’s Colitis, 13 (6) (2019), pp. 702-713.

14. L. Peyrin-Biroulet, J. Adams, S. Turner, L. Trokan, J. Panes. P573 Safety and immune modulatory properties of etrasimod (APD334), a next-generation oral, selective sphingosine 1-phosphate receptor (S1PR) modulator, in healthy volunteers. J. Crohn’s Colitis, 12 (Supplement_1) (2018), p. S397.

15. W.J. Sandborn, L. Peyrin-Biroulet, J. Zhang, M. Chiorean, S. Vermeire, S.D. Lee, T. Kuhbacher, B. Yacyshyn, C.H. Cabell, S.U. Naik, P. Klassen, J. Panes. Efficacy and safety of etrasimod in a phase 2 randomized trial of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology, 158 (3) (2019), pp. 550-561.

16. H. Al-Shamma, K. Lehmann-Bruinsma, C. Carroll, M. Solomon, H.K. Komori, L. Peyrin-Biroulet, J. Adams. The selective sphingosine 1-Phosphate receptor modulator etrasimod regulates lymphocyte trafficking and alleviates experimental colitis. J. Pharmacol. Exp. Ther., 369 (3) (2019), pp. 311-317.

17. K. Shimano, Y. Maeda, H. Kataoka, M. Murase, S. Mochizuki, H. Utsumi, K. Oshita, K. Sugahara. Amiselimod (MT-1303), a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 functional antagonist, inhibits progress of chronic colitis induced by transfer of CD4+CD45RBhigh T cells. PLoS One, 14 (12) (2019), Article e0226154.

Похожие статьи

shares