Куркума как лекарство. Куркумин — древнее противовоспалительное и противоопухолевое средство

Куркума как лекарство. Куркумин - древнее противовоспалительное и противоопухолевое средство13

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Вступление
2. Общие сведения
3. Механизм действия
4. Фармакокинетика и фармакодинамика куркумина
5. Клиническое применение куркумина
5.1. Ревматоидный артрит
5.2. Трансплантация органов
5.3. Сердечно-сосудистые заболевания
5.4. Нейродегенеративные расстройства
5.5. Желудочно-кишечные расстройства
6. Куркумин и лечение рака
7. Куркумин и колоректальный рак
8. Побочные эффекты куркумина
9. Направления будущих исследований
10. Вывод


Куркумин — это природное противовоспалительное средство, которое уже много лет используется для лечения различных заболеваний, в частности желудочно-кишечного тракта, таких как неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона и СРК.

Несколько экспериментальных и фармакологических исследований продемонстрировали его эффективность в качестве противовоспалительного средства.

Было доказано, что куркумин эффективен при лечении хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Альцгеймера и распространённые злокачественные новообразования, такие как рак толстой кишки, желудка, лёгких, молочной железы и кожи.

Поскольку лечение в медицине становится все более и более сложным, ответ может быть чем-то более простым. Это обзорная статья, написанная с целью систематического анализа богатства информации, касающейся медицинского применения куркумина (специи карри), и понимания существующих пробелов, которые препятствовали его широкому применению в медицинском сообществе.

Лечение воспалительных заболеваний куркумой. Куркумин как лекарство

1. Вступление

Натуральные растительные продукты были использованы в качестве основы для нескольких медицинских процедур у людей. Хотя современные аспекты западной медицины стали сегодня передовым направлением клинической практики, натуральные растительные продукты продолжают использоваться в качестве лекарственных средств в альтернативной медицине во всём мире.

Подсчитано, что 80% людей в развивающихся странах зависят в первую очередь от натуральных продуктов для удовлетворения своих медицинских потребностей.

Даже в Соединённых Штатах было обнаружено, что примерно каждый третий американец ежедневно использует натуральные лекарственные средства.

Было подсчитано, что из 877 низкомолекулярных лекарств, введённых во всём мире в период с 1981 по 2002 год, примерно 61% можно проследить до их происхождения в натуральных продуктах.

61% всех низкомолекулярных лекарств можно заменить лечебными травами, специями и прочими природными аналогами

Натуральные продукты не только эффективны, но они относительно нетоксичны и имеют терапевтические дозы значительно ниже их токсического уровня.

Куркумин — это одна из таких молекул, которая с незапамятных времён демонстрирует многообещающие результаты. Тем не менее, существует значительный барьер на пути использования этих натуральных растительных продуктов в современном здравоохранении из-за стигматизации этих «естественных» средств.

Хотя механизмы действия натуральных растительных продуктов и других растительных препаратов могут быть недостаточно изучены, важно раскрыть эти механизмы и определить эффективность природных источников лекарственных компонентов. Это приведёт к гораздо более широкому принятию альтернативных форм лечения и позволит использовать их в основной медицине.

История куркумы и куркумина. Специя Карри. В XIII веке Марко Поло познакомил Европу с куркумой

2. Общие сведения

Куркумин является основным компонентом куркумы (специи карри), используемой в качестве съедобного компонента в различных частях Азии, главным образом из-за её вкуса и цветового профиля и в меньшей степени из-за её лечебных свойств.

В аюрведической медицине куркумин используется для лечения различных заболеваний, включая респираторные заболевания, заболевания печени, воспалительные заболевания и диабета.

В древней индуистской медицине он использовался местно для лечения растяжений и отёков. В традиционной китайской медицине куркумин в основном используется для лечения состояний, связанных с болью в животе.

Куркумин – плейотропная молекула с многочисленными мишенями и механизмами действия

Современные данные свидетельствуют о том, что куркумин является высоко плейотропной молекулой с многочисленными мишенями и механизмами действия. Ему присущи свойствами, которые изменяют активность ферментов, рецепторов факторов роста, кофакторов и других молекул.


Научные исследования подтвердили, что куркумин обладает антиканцерогенными, антимикробными, гепатопротекторными, кардиопротекторными и тромбосупрессивными свойствами.

Куркумин традиционно является Восточной пряностью, которая в некоторых регионах потребляется в больших количествах. Одно эпидемиологическое исследование показало, что потребление куркумы в Непале составляет до 1500 мг на человека в день, тогда как в Индии среднее потребление куркумина может достигать 2000-2500 мг в день.

В XIII веке Марко Поло познакомил Европу с куркумой, но только в последние десятилетия в Западном мире внимание научного сообщества было уделено её целебным свойствам.

Куркумин был впервые выделен в 1815 году и в 1870 году представлен в его кристаллической форме

Куркумин был впервые выделен в 1815 году и в 1870 году представлен в его кристаллической форме. Он был идентифицирован как 1,6-гептадиен-3,5-дион-1,7-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(1Е, 6Е) или диферулоилметан.

Первая статья, посвящённая применению куркумина при болезнях человека, была опубликована в 1937 году. В этой статье было показано, что у здоровых людей, которым вводили внутривенно раствор, содержащий куркумин, происходило быстрое опорожнение желчного пузыря, что продемонстрировало, что куркумин может лечить подострый, рецидивирующий или хронический холецистит.

Сегодня Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило куркумин как «общепризнанный безопасный» (GRAS), показав, что куркумин как пищевая добавка безопасен и переносим при его предполагаемом использовании и не нуждается в предварительном рассмотрении рынка и одобрении FDA.

Его можно найти во всём мире не только в качестве лекарственного средства в виде капсул и таблеток, но и в качестве дополнения к мазям, энергетическим напиткам, мылу и косметике.

Лечение всех видов заболеваний человека, будь то хронические, острые или злокачественные, развивалось с течением времени. В частности, многие из препаратов, которые были разработаны в последнее десятилетие, действуют на очень специфических путях, модулируя один конкретный аспект процесса заболевания. Однако многие болезни сегодня не проявляются таким односторонним образом.

Эти новые мононаправленные препараты могут быть дорогостоящими и иметь большой профиль побочных эффектов, а также недостаточную эффективность.

Сдвиг парадигмы в сторону терапии, нацеленной на несколько сигнальных путей, а не на терапию, нацеленную только на один конкретный путь, может быть на горизонте, особенно учитывая, что многие заболевания человека, встречающиеся в медицине, носят системный характер.

При таком понимании куркумин уникален для медицинского лечения тем, что он имеет множество мишеней и механизмов действия.

Механизм действия куркумина. Применение куркумы в медицине

3. Механизм действия

Куркумин — высоко плейотропная молекула с многочисленными мишенями и механизмами действия, включая изменение активности ферментов, рецепторов факторов роста, кофакторов и других молекул.

Как показано в таблице 1, широкий спектр действия куркумина может быть продемонстрирован его активностью в ингибировании липоксигеназы путём связывания самой липоксигеназы или связывания с мицеллами фосфатидилхолина.

Куркумин также ингибирует инвазию опухоли и ангиогенез, необратимо связывая CD13/аминопептидазу.

Он также показал, что как in vitro, так и in vivo блокирует агрегацию и образование фибрилл путём прямого связывания небольших видов β-амилоида.

Таблица 1 – Механизм действия куркумина

Противовоспалительный
Понижает активность COX-2, липоксигеназы и индуцибельных ферментов iNOS. Ингибирует продукцию ФНО-α, IL-1, -2, -6, -8 и -12 и MCP, ингибирующего миграцию белка. Подавляет митоген-активируемые киназы и янус-киназы.
Противоопухолевое действие через остановку клеточного цикла
Ингибирует экспрессию циклина D1 и CDK4 через ацетилирование и повышенную регуляцию р53. АТФ-конкурентный ингибитор путём снижения регуляции экспрессии мРНК и белка циклина D1. Индукция ингибиторов CDK p16 (/INK4a), p21 (/WAF1/CIP1) и p27(/KIP1). Ингибирует экспрессию циклина Е / циклина D1. Гиперфосфорилирование белка ретинобластомы (Rb) (субстрат CDK2).
Индукция апоптотических сигналов
Индуцированная регуляция экспрессии Fas, FasL и DR5. Усиливает расщепление прокаспаз и Поли (АДФ-рибоза) полимеразы. Регулирует экспрессию DR 4 и 5. Ингибирует ФНО-α-индуцированную продукцию IL-6/IL-8 в клетках HaCaT. р38-зависимая повышающая регуляция FasL в клетках Huh7. Ингибирует ФНО-α-индуцированную активацию NF-kB, включая NF-kB-P65.

Куркумин влияет на рост опухоли, нарушая активность нескольких ферментов, которые обеспечивают рост и пролиферацию.

Его антифибротические эффекты при гломерулярной болезни предполагаются в его действии по блокированию фиброза при анти-Thy1 гломерулонефрите путём усиления регуляции экспрессии гена гемоксигеназы-1.

Экспрессия гена Гемоксигеназы-1 также может быть индуцирована куркумином через генерацию активных форм кислорода (АФК), активацию р38 и ингибирование фосфатазы.

Другим путём роста опухоли является путь Ras, в котором её белки должны быть изопренированы, чтобы быть активированными. Промежуточное звено в мевалонатном пути, фарнезилпирофосфат, жертвует эту изопренильную группу для активации Ras.

В ходе исследования было показано, что куркумин сильно ингибирует активность FPTазы, тем самым ингибируя мевалонатный путь и блокируя трансформирующие эффекты экспрессии онкогенов Ras.

Было также показано, что куркумин ингибирует активность ксантиноксидазы, фермента, генерирующего АФК, в PMA-обработанных клетках NIH3T3, таким образом ингибируя PMA-опосредованное продвижение опухоли.

Мутации в тирозинкиназах вызывают неконтролируемую активацию, которая приводит к злокачественной трансформации, росту и метастазированию рака.

Например, сверхэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и HER2/neu в клетках стимулирует пролиферацию раковых клеток. Оба этих пути действуют через активацию тирозинкиназы.

Влияние куркумина на активность множественных киназ подтверждает предположение о его роли в терапии рака. Исследования показывают, что куркумин ингибирует активность EGFR-киназы и EGFR-индуцированное тирозинфосфорилирование EGFR в клетках A431, что приводит к деградации клеток белка Her2/neu in vitro.

Куркумин также продемонстрировал, что он обладает способностью индуцировать апоптоз при остром Т-клеточном лейкозе путём ингибирования пути фосфатидилинозитол-3 киназы/AKT, а также индуцировать блокировку G2/M и неапоптотическую аутофагическую гибель клеток в злокачественных клетках глиомы путём отмены сигнальных путей Akt и Erk.

Предлагаемые механизмы действия куркумина
Предлагаемые механизмы действия куркумина

Кроме того, куркумин может ингибировать многие пути, которые способствуют его противовоспалительному и антиканцерогенному эффекту, такие как различные пути MAPK, приводящие к активации пути p44/42 MAPK (он же ERK1/ERK2), JNK или P38 MAPK.

Другие механизмы пролиферации рака участвуют в ингибировании апоптоза, клеточной инвазии и адгезии для метастазирования. Куркумин влияет на эти пути, являясь мощным ингибитором индуцированной ФНО-α экспрессии внутриклеточной молекулы адгезии клеток-1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и Е-селектина в исследовании с использованием эндотелиальных клеток пупочной вены человека.

При раке предстательной железы человека куркумин может активировать р53 и одновременно снижать экспрессию онкогена MDM2 через путь PI3K/mTOR/ETS2 в клеточных линиях рака предстательной железы человека (PC3) и рака толстой кишки (HT-29).

Он также может индуцировать апоптоз и ядерную транслокацию, а также активацию р53 в клетках нейробластомы человека.

Подавляя активацию транскрипционных факторов, куркумин может влиять на экспрессию генов, которые способствуют канцерогенезу, воспалению, выживанию клеток, пролиферации клеток, инвазии и ангиогенезу.

Эти факторы включают ядерный фактор-kB (NF-kB), активированный белок-1 (AP-1), преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) белков, пероксисомный пролифератор-активированный рецептор-γ (PPAR-γ) и β-Катенин.

Противовоспалительные свойства куркумина заключаются в ингибировании COX-1 и COX-2 для предотвращения образования эйкозаноидов простагландина Е2 и 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты.

Ингибирование этих эйкозаноидов также связано со снижением канцерогенеза в мышиных моделях колоректального рака.

Фармакокинетика и фармакодинамика куркумина

4. Фармакокинетика и фармакодинамика куркумина

В предыдущих исследованиях обсуждалась трудность достижения оптимальных терапевтических концентраций молекулы из-за низкой растворимости и плохой биодоступности куркумина.

Исследования показывают, что куркумин сначала биотрансформируется в дигидрокуркумин и тетрагидрокуркумин, а затем превращается в моноглюкуронидные конъюгаты.

Предварительные исследования на животных показали, что куркумин быстро метаболизируется и конъюгируется в печени, а затем выводится с калом с ограниченной системной биодоступностью.

Внутривенная доза куркумина 40 мг/кг, введённая крысам, приводила к полному плазменному клиренсу через один час после введения. Пероральная доза 500 мг/кг, введённая крысам, привела к пиковой концентрации в плазме крови всего 1,8 нг/мл.

Распространённым методом повышения биодоступности куркумина является использование препаратов, блокирующих метаболический путь куркумина.

Чёрный перец повышает биодоступность куркумина на 154%, способствуя его лучшему усвоению

Одно исследование, изучающее методы повышения биодоступности куркумина, показало, что совместное введение перорального куркумина с пиперином, алкалоидом, содержащимся в чёрном перце (Piper nigrum) и длинном перце (Piper longa), повышает концентрацию куркумина в сыворотке крови у грызунов, поскольку пиперин является известным ингибитором печёночного и кишечного глюкоронирования.

При высоких дозах перорального куркумина (2000 мг/кг) и одновременном введении пиперина системная биодоступность была увеличена на целых 154%.

Несколько клинических исследований фазы I, проведённых на онкобольных, сообщают данные о фармакокинетике, метаболитах и системной биодоступности куркумина.

В исследовании, проведённом на 25 пациентах с различными предраковыми поражениями, которым перорально вводили 4, 6 и 8 г куркумина ежедневно в течение трёх месяцев, концентрация куркумина в сыворотке крови составила всего 0,51 ± 0,11, 0,63 ± 0,06 и 1,77 ± 1,87 мкм соответственно.

Однако безопасность и переносимость пациентом была оценена даже при 8 г куркумина. Уровень сыворотки достиг максимума между одним и двумя часами после приёма дозы и быстро снижался. Экскреция куркумина с мочой не обнаруживалась.

В другом исследовании 15 пациентов с колоректальным раком сообщалось о ещё более низких концентрациях куркумина в сыворотке крови.

В этом исследовании куркумин в дозах от 0,45 до 3,6 г давали ежедневно в течение четырёх месяцев. У трёх из шести пациентов, получавших дозу 3,6 г, средний уровень куркумина в плазме крови, измеренный во всех точках в течение первого месяца терапии куркумином, последовательно составлял 11,1 ± 0,6 нмоль/л. Куркумин не обнаруживался в плазме крови пациентов, принимавших более низкие дозы.

Из-за низкой биодоступности куркумина был разработан Теракурмин — синтетически полученная наночастичная форма куркумина, обладающая более высокой биодоступностью.

Предыдущие исследования, изучавшие фармакокинетику Теракурмина у здоровых пациентов, достигли удовлетворительных концентраций в плазме крови после одной дозы.

Другие исследования по оценке безопасности куркумина у онкологических больных дали аналогичные результаты. В одном исследовании Теракурмин перорально вводили каждый день со стандартной химиотерапией на основе гемцитабина.

Пиковые уровни куркумина в плазме крови (медиана) после приёма 200 мг Теракурмина составили 324 нг/мл, а при приёме 400 мг Теракурмина пиковый уровень куркумина в плазме крови составил 440 нг/мл без каких-либо неожиданных побочных эффектов в течение 9 месяцев приёма препарата.

Другое исследование 24 пациентов было направлено на количественное определение уровней куркумина и его метаболитов в слизистой оболочке толстой кишки пациентов, а не на измерение концентрации в сыворотке крови.

Куркумин С3-комплекс (2,35 г) вводили ежедневно в течение 14 дней перед эндоскопической биопсией или резекцией толстой кишки. Куркумин и его метаболиты были обнаружены в 9/24 образцах плазмы, 24/24 образцах мочи и в слизистой оболочке толстой кишки всех 23 биопсийных участников со средним уровнем ткани 48,4 мкг/г.

Единственным неблагоприятным событием, о котором сообщалось, был лёгкий дискомфорт в животе у шести пациентов, и 67% выразили приемлемость длительной терапии, если она принесёт доказанную пользу.

Клиническое применение куркумина

5. Клиническое применение куркумина

В последнее время наблюдается значительное увеличение числа клинических исследований эффективности куркумина в лечении различных заболеваний, включая злокачественные новообразования, хронические заболевания и психические расстройства.

Применение куркумина в форме клинического испытания

  • Противовоспалительное/противоревматическое средство
  • Иммуномодулятор для трансплантации органов
  • Улучшение липидного профиля
  • Замедление прогрессирования болезни Альцгеймера
  • Воспалительное расстройство кишечника (НЯК и болезнь Крона)
  • Синдром раздражённого кишечника
  • Раковые поражения кожи
  • Псориаз
  • Хронический увеит
  • Панкреатит
  • Семейный аденоматозный полипоз
  • Дисфункция желчевыводящих путей
  • Анти-H. pylori
Куркума и ревматоидный артрит

5.1. Ревматоидный артрит

Одним из наиболее перспективных свойств куркумина является его способность выступать в качестве противовоспалительного средства. Ревматоидный артрит является очень распространённым заболеванием, связанным с продолжающимся воспалительным процессом.

Ревматоидный артрит исторически был ослабляющим заболеванием до появления DMARDs в 1990-х гг. Хотя эти новые модифицирующие болезнь препараты оказались довольно эффективными, их применение ограничено стоимостью и иммуномодулирующими побочными эффектами.

Лечение ревматоидного артрита куркумином началось относительно недавно. Безопасность и эффективность куркумина делают его привлекательным вариантом для лечения некоторых ревматических заболеваний, особенно учитывая, что исследования показали, что куркумин обладает противоревматическим эффектом, сравнимым с некоторыми NSAIDs.

Куркума и трансплантация органов. Высокие дозы куркумина снижали частоту острого отторжения трансплантата

5.2. Трансплантация органов

Куркумин можно использовать для модуляции иммунного ответа после трансплантации органов, поскольку исследование продемонстрировали способность куркумина улучшать раннюю функцию трансплантата после трансплантации почки.

Исследования показали, что куркумин обладает способностью усиливать регуляцию антиоксидантной гемоксигеназы-1, что улучшает исходы в функции почечного трансплантата.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что пациенты, получавшие куркумин в течение одного месяца после трансплантации почки, демонстрировали лучшую раннюю функцию трансплантата, в частности снижение уровня креатинина после двух и тридцати дней лечения. Высокие дозы куркумина в этом исследовании также снижали частоту острого отторжения трансплантата через шесть месяцев после трансплантации.

Куркумин в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Куркума и сердце

5.3. Сердечно-сосудистые заболевания

Ещё одним распространённым заболеванием, которое можно лечить куркумином, является атеросклероз, который широко распространён в Западном обществе.

Хотя существует множество объяснений этой модели атеросклеротического заболевания, одним из факторов, которые могут играть определённую роль в его распространении, является снижение потребления натуральных растительных продуктов, таких как куркумин, в Западной диете.

Куркумин продемонстрировал некоторую эффективность в лечении гиперхолестеринемии. Одно небольшое исследование показало, что ежедневное введение 500 мг куркумина в течение одной недели приводило к значительному снижению уровня перекисей липидов на 33%, повышению уровня холестерина в составе липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 29% и снижению уровня общего холестерина в организме на 12%.

Другое исследование также имело последовательные результаты, демонстрирующие, что 10 мг куркумина, вводимого два раза в день, снижало уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови и повышало уровень ЛПВП.

Куркумин в лечении болезни Альцгеймера

5.4. Нейродегенеративные расстройства

Считается, что куркумин также играет определённую роль в предотвращении патогенеза некоторых психических заболеваний. Имеются доказательства того, что куркумин обладает способностью связывать бета-амилоидные бляшки и уменьшать нагрузку, таким образом, замедляя прогрессирование ранней болезни Альцгеймера.

Одно исследование 1010 пожилых азиатов без каких-либо серьёзных когнитивных дефектов показало, что те, кто употреблял Карри (куркумин) «иногда», «часто» или «очень часто», набрали значительно больше баллов по мини-обследованию психического статуса (скрининговый опросник, используемый для выявления ранних признаков деменции) по сравнению с теми, кто «никогда» или «редко употреблял куркумин».

Хотя замысел этого исследования может быть расплывчатым и в целом неспецифичным в отношении ассоциации куркумина и когнитивного функционирования, это, безусловно, может послужить катализатором для других исследований, позволяющих найти более сильную связь, выявленную на основе анализа данных анкетирования.

Другое исследование изучало эффективность и переносимость куркумина для лечения лёгких и умеренных случаев деменции Альцгеймера.

Куркума и ВЗК. Куркумин в лечении желудочно-кишечных расстройств. Натуральные средства, проверенные на себе

5.5. Желудочно-кишечные расстройства

Куркумин продемонстрировал терапевтический эффект у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Воспаление пищеварительного тракта, наблюдаемое при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите (НЯК), может увеличить риск развития колоректального рака.

Одно небольшое исследование девяти пациентов, продемонстрировало значительные результаты в отношении потребления куркумина и ВЗК. Пять пациентов с язвенным колитом на стандартном лечении 5-аминосалициловой кислотой и кортикостероидами получали куркумин в дозе 550 мг два раза в день в течение месяца, а затем три раза в день в течение следующего месяца.

После этого вмешательства в течение двух месяцев все пять пациентов сообщили о значительном улучшении симптомов. Четверо из пяти пациентов либо прекратили приём кортикостероидов, либо прекратили приём 5-аминосалициловой кислоты, либо снизили дозу 5-аминосалициловой кислоты в результате улучшения симптомов заболевания.

Небольшая когорта пациентов с болезнью Крона в том же исследовании имела очень похожие результаты, так как все они испытали клиническое улучшение, выраженное снижением индекса активности болезни Крона.

Пациенты с болезнью Крона также продолжали иметь уменьшенные симптомы в последующие месяцы наблюдения, описывая более сформированный стул, менее частые движения кишечника и уменьшение боли в животе и судорог.

Эти субъективные данные об улучшении состояния в обеих когортах пациентов с ВЗК были дополнительно подтверждены данными лабораторных исследований.

Было показано, что после двух месяцев лечения куркумином воспалительные маркеры, такие как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка, вернулись к нормальным пределам.

Ещё одно исследование продемонстрировало способность куркумина эффективно предотвращать рецидив язвенного колита, когда куркумин используется в качестве поддерживающей терапии в течение шести месяцев.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование показало, что куркумин в дополнение к поддерживающей терапии сульфасалазином или месалазином имел частоту рецидивов всего 4,7% по сравнению с 20,5% без куркумина.

Ещё одним очень распространённым желудочно-кишечным заболеванием, при котором куркумин доказал свою эффективность в лечении, является синдром раздражённого кишечника (СРК).

СРК ассоциируется с болями в животе, запорами, диареей и общим плохим качеством жизни. Одно рандомизированное исследование 207 взрослых с СРК показало, что у тех, кто принимал куркумин ежедневно в течение восьми недель, наблюдалось значительное улучшение симптомов заболевания.

Исследования, подобные этим, не только демонстрируют важность куркумина для желудочно-кишечных заболеваний, таких как СРК и ВЗК, но и бросают вызов выводам о том, что некоторые из наиболее распространённых побочных эффектов куркумина имеют желудочно-кишечную природу.

Куркума и рак. Куркумин и лечение рака. Противораковое свойство специи карри

6. Куркумин и лечение рака

Одним из наиболее интересных аспектов недавних исследований была способность куркумина лечить злокачественные новообразования либо с помощью собственных врождённых механизмов, либо путём усиления других методов лечения рака.

Учитывая сложность онкологической медицины, лечение злокачественных новообразований по-прежнему остаётся одной из самых актуальных проблем современной медицины.

Злокачественность может быть результатом дисрегуляции сотен генов в клеточных сигнальных путях, что подчёркивает важность вышеупомянутой потребности в лечении, нацеленном на несколько путей, таких как куркумин.

Сегодня существуют клинические испытания с использованием куркумина для лечения рака поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной, желудочной, молочной железы, предстательной железы, кожи, лёгких и толстой кишки, а также множественной миеломы.

Например, исследования на животных in vivo, изучающие хемосенсибилизирующие и радиосенсибилизирующие свойства куркумина, продемонстрировали благоприятное влияние куркумина на гемцитабин при раке поджелудочной железы.

Недавнее клиническое исследование также показало, что куркумин в дозе 8 г в день при приёме с гемцитабином безопасен и хорошо переносится в качестве добавки.

Другие исследования продемонстрировали сходные эффекты куркумина и доцетаксела при раке яичников, а также куркумина и оксалиплатина при раке толстой кишки.

Исследования, изучающие использование доцетаксела и куркумина в качестве потенциальных методов лечения рака молочной железы, также показали, что куркумин хорошо переносится в дополнение к химиотерапии.

Исследование 85 мужчин, которые подверглись биопсии простаты из-за повышенного уровня простатспецифического антигена (PSA), но позже имели отрицательные биопсии, показало, что у тех, кто принимал комбинацию куркумина и флавоноидов в течение шести месяцев, был значительно снижен уровень PSA. Это исследование продемонстрировало способность куркумина играть определённую роль в подавлении выработки PSA.

Куркумин также хорошо переносился в дозах до 12 г в сутки у пациентов, получавших лечение от множественной миеломы. Было также показано, что куркумин снижает факторы риска развития рака лёгких.

Одно исследование продемонстрировало у 16 хронических курильщиков, в дополнение к 6 некурящим в качестве контроля, что при приёме 1,5 г куркумина в день в течение 30 дней наблюдалось значительное снижение содержания мутагенов в моче, тогда как в контрольной группе не наблюдалось никаких изменений в экскреции мутагенов.

Лечение куркумином в этом исследовании было хорошо переносимо, и никаких изменений в сывороточном АСТ, АЛТ, глюкозе крови, креатинине или липидном профиле не наблюдалось.

Это исследование показало, что куркумин не только безопасен, но и может быть использован в качестве пищевой модификации для снижения риска развития рака лёгких.

Куркумин и колоректальный рак. Противораковое свойство специи карри

7. Куркумин и колоректальный рак

Заболеваемость и смертность от колоректального рака в богатых странах поразительны, особенно по сравнению с Восточными и развивающимися странами.

В дополнение к Западному образу жизни и диете, которые способствуют расхождению с частотой колоректального рака, была выдвинута гипотеза, что мощные противовоспалительные свойства куркумина, который является основным продуктом питания в Восточных диетах, могут быть связаны со снижением заболеваемости колоректальным раком. Это, по-видимому, наводит на мысль о химиопрофилактическом эффекте куркумина.

Эффективность различных режимов химиотерапии при колоректальном раке, таких как FOLFOX, значительно улучшилась за последние два десятилетия, но остаётся возможность улучшить элиминацию резистентных клеток колоректального рака в кровообращении.

Резистентность к химиотерапии демонстрирует необходимость либо усилить текущую терапию, либо найти альтернативные стратегии. Добавление к химиотерапии природных противовоспалительных средств, таких как куркумин, может предложить новый подход к улучшению результатов лечения злокачественных новообразований.

Роль куркумина в лечении колоректального рака особенно важна, поскольку постулируемый механизм его эффективности может революционизировать подход к лечению злокачественных новообразований.

В попытке переопределить лечение колоректального рака исследования последних нескольких лет сосредоточили внимание на стволовых клетках колоректального рака (CSC), которые, как предполагается, отвечают за возвращение рака, рецидив и метастазирование.

Теория стволовых клеток постулирует, что только очень небольшое количество клеток ответственно за развитие злокачественных новообразований.

Подсчитано, что эти CSC могут составлять только 0,04% всех клеток колоректального рака. Однако неспособность устранить CSC может объяснить рецидив, поскольку CSC обладают самообновляющимися свойствами и способствуют распространению злокачественных новообразований.

CSC обладают сходными свойствами с физиологическими стволовыми клетками, а также поддерживают микроокружение опухоли, что само по себе усиливает канцерогенез, метастазирование и инвазию. Теоретически методы лечения, нацеленные на CSC, должны ограничивать рост опухоли, рецидив и метастазирование.

В дополнение к CSC, исследование также изучало микроокружение опухоли и сигнализацию, которая происходит внутри неё. Инициация и прогрессирование колоректального рака связаны с эпигенетическими и генетическими изменениями, которые являются результатом взаимодействия трансформированных клеток в микроокружении опухоли, включая стромальные клетки, опухолевые клетки и клетки иммунной системы.

Влияние куркумина на здоровье. Потенциальные пути куркумина в лечении различных побочных реакций, вызванных химиотерапией и лучевой терапией
Потенциальные пути куркумина в лечении различных побочных реакций, вызванных химиотерапией и лучевой терапией

В исследовании 2014 года изучался «перекрёстный диалог», который происходит между CSC и стромальными фибробластами, связанными в микроокружении опухоли.

Было обнаружено, что существует синергическая связь in vitro между двумя типами клеток при совместном культивировании по сравнению с монокультурой, что приводит к массовому высвобождению провоспалительных цитокинов, чрезвычайно важных для инициации опухоли и канцерогенеза.

Эта цитокин-индуцированная повышенная регуляция метастатических активных молекул адгезии и пролиферативно-ассоциированных белков способствует развитию опухоли и метастазированию, а также выживанию CSC.

Это же исследование 2014 года показало, что введение куркумина in vitro с 5-FU не только глубоко модулирует связь между фибробластами и CSC, но также продемонстрировано значительное снижение CSC.

Химиорезистентные стволовые клетки были идентифицированы с помощью CD-маркеров, которые, как было установлено, выживают при лечении традиционным режимом химиотерапии FOLFOX. Эти CSC были положительными для CD44, CD133, CD166 и EGFR (рецептор эпителиального фактора роста).

Затем было обнаружено, что CSC, которые были обработаны FOLFOX и куркумином, имели заметное снижение количества стволовых клеток, экспрессирующих CD44, CD133, CD166 и EGFR, демонстрируя способность куркумина усиливать традиционную химиотерапию за счёт уменьшения количества колоректальных стволовых клеток.

При ингибировании этого синергического перекрёстного взаимодействия в микроокружении опухоли происходит значительное снижение молекул адгезии клеточной поверхности, матриксных металлопротеиназ, и воспалительных цитокинов, которые все вместе приводят к увеличению развития опухоли.

Хемосенсибилизирующая способность куркумина к FOLFOX была продемонстрирована и в другом исследовании, которое показало, что клетки колоректального рака, обработанные только FOLFOX, значительно уменьшились после лечения, но среди выживших было в десять раз больше CSC, демонстрирующих устойчивость стволовых клеток к химиотерапии.

Однако, лечение либо одним куркумином, либо в дополнение к FOLFOX продемонстрировало заметное снижение уровня CSC, как и в исследовании 2014 года.

Куркумин также может быть особенно эффективен в снижении частоты колоректального рака у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP), аутосомно-доминантным состоянием, связанным с развитием сотен или тысяч полипов, которые неизменно развиваются в колоректальный рак в среднем возрасте 39 лет.

Пациентам с диагнозом FAP часто рекомендуют пройти профилактическую проктоколэктомию из-за этого риска. У пациентов с FAP, получавших NSAIDs и ингибиторы COX-2, наблюдалось снижение развития аденом, но существует особая озабоченность по поводу побочных эффектов у пациентов, получавших эти препараты в течение длительного времени.

Одно исследование было направлено на то, чтобы определить, могут ли три дозы 480 мг куркумина в сочетании с 20 мг кверцетина (распространённый дополнительный флаванол) подавлять образование аденомы при FAP. В исследовании пяти пациентов с диагнозом FAP, перенёсших предыдущую колэктомию, было обнаружено, что количество и средний размер полипов уменьшились через шесть месяцев на 60,4% и 50,9% соответственно.

Куркума для лечения болезней. Побочные эффекты куркумина

8. Побочные эффекты куркумина

Риски, связанные с куркумином в клинических исследованиях, по-видимому, минимальны, и некоторые из них часто являются изолированными результатами.

К ним относятся преходящее повышение активности печёночных ферментов и антикоагулянтные свойства вследствие подавления агрегации тромбоцитов.

В 2011 году было установлено, что в ходе почти 40 клинических испытаний с участием более 800 участников не было зарегистрировано никаких существенных токсических эффектов куркумина.

Другие исследования показали, что пациенты переносили до 8 г куркумина в день в течение трёх месяцев с минимальными нежелательными явлениями.

Одно исследование, проведённое в 2008 году, показало, что куркумин можно переносить в дозах до 12 г в день, при этом у 30% испытуемых было обнаружено несколько дозозависимых побочных эффектов.

Эскалация сверх дозы 8 г куркумина более ограничена количеством капсул, которые потребуются для доставки дозы, что делает дозу непрактичной.

Побочные эффекты куркумина в высоких дозах

  • Желудочно-кишечные расстройства
  • Ингибирование подвижности сперматозоидов in vitro
  • Ингибирование синтеза Гепсидина
  • Хелатирование железа
  • Транзиторное повышение активности печёночных ферментов
  • Подавление агрегации тромбоцитов
  • Контактный дерматит, крапивница

Как и в случае большинства добавок и лекарств, переносимость и приемлемость куркумина уменьшается с увеличением дозы, поскольку побочные эффекты имеют тенденцию к увеличению, а размер и количество капсул также увеличиваются, чтобы доставить дозу.

Дозозависимые побочные эффекты, о которых сообщалось, по-видимому, носят исключительно желудочно-кишечный характер, включая жидкий стул, рефлюкс, вздутие живота и дискомфорт в животе.

Недавно было обнаружено, что большинство нежелательных явлений при ежедневном приёме куркумина происходит в количествах, превышающих 4 г в день. Кроме того, при таких дозировках не только увеличиваются побочные явления, но и изменяется комплаентность.


Комплаентность оказывается наиболее высокой между дозами 2-4 г в день, так как увеличение размера капсулы становится клинически непрактичным, особенно у пожилых людей.

В более поздних исследованиях 2013 года на 26 пациентах изучалась фармакокинетика куркумина и побочные эффекты после 14-дневного испытания ежедневного введения куркумина по 2,35 г.

Это исследование не выявило серьёзных побочных эффектов, связанных с куркумином, и никаких изменений в общей активности или общем состоянии здоровья.

Имелись некоторые неблагоприятные желудочно-кишечные расстройства, которые были лёгкими и саморазрешающимися. Пациенты в исследовании сообщили о снижении желудочно-кишечных расстройств, включая тошноту, рвоту, запор, диарею, метеоризм и боль в животе после двух недель ежедневного приёма куркумина.

Желудочно-кишечные расстройства, которые приписываются куркумину в этом и других исследованиях в прошлом, могут не точно отражать профиль побочных эффектов, учитывая тенденцию выбранных когорт к неблагоприятным событиям. Результаты этого исследования 2013 года могут свидетельствовать о том, что куркумин может даже быть терапевтическим средством для желудочно-кишечных симптомов, что согласуется с предыдущими клиническими испытаниями ВЗК и СРК, которые обнаружили, что куркумин улучшает симптомы в обоих случаях.

Это исследование также не выявило никаких различий в общем состоянии здоровья пациентов, принимающих куркумин, а также никаких серьёзных побочных эффектов.

Следует также обратить внимание на некоторые другие сообщаемые побочные эффекты куркумина. В 2013 году было обнаружено, что куркумин демонстрирует концентрационно-зависимое ингибирование подвижности сперматозоидов in vitro, при этом происходит полный блок подвижности при высокой концентрации.

Было показано, что куркумин подавляет синтез Гепсидина, который является белком, участвующим в системном балансе железа. Было обнаружено, что куркумин вызывает дозозависимое снижение гематокрита, гемоглобина, сывороточного железа и насыщения трансферрином, особенно при хронических заболеваниях, лежащих в основе субклинического дефицита железа или анемии.

Куркумин следует принимать с осторожностью людям, с пониженными запасами железа, или при хронических заболеваниях, связанных с дефицитом железа

В культивируемых клетках куркумин проявляет свойства хелатора железа, что позволяет предположить, что он может вызывать субклиническую или клиническую железодефицитную анемию.

Другие побочные эффекты куркумина включают потенциальный контактный дерматит и крапивницу.

Куркума. Направления будущих исследований в области применения куркумина для лечения заболеваний

9. Направления будущих исследований

Исследования куркумина на предмет его химиопрофилактики и противовоспалительных свойств быстро развивались в последнее десятилетие. В 2008 году было проведено по меньшей мере двенадцать активных клинических испытаний куркумина в США, Израиле и Гонконге.

По состоянию на июль 2012 года были опубликованы наблюдения из 67 клинических испытаний, а ещё 35 клинических испытаний в то время находились в стадии разработки.

Исследования куркумина сосредоточены на колоректальном раке, гепатоцеллюлярной карциноме, карциноме желудка, семейном аденоматозном полипозе, множественной миеломе, миелодиспластическом синдроме, болезни Альцгеймера и многих других.

Благодаря обширным исследованиям эффективности, безопасности и фармакокинетики куркумина, есть много выходов, предлагаемых для будущих исследований.

При этом, есть некоторые проблемы, в частности связанные с плохой биодоступностью куркумина. Существует также очень ограниченный набор данных относительно любых долгосрочных побочных эффектов куркумина, и объем клинических данных все ещё относительно ограничен по сравнению с исследованиями, включающими фармакологические и токсикологические исследования.

Будущие исследования в области улучшения биодоступности куркумина являются обязательными. Куркумин подвергается интенсивному метаболизму в печени и кишечнике, что затрудняет достижение терапевтического уровня куркумина.

Однако в последние годы было проведено несколько исследований, направленных на снижение токсичности куркумина путём резкого снижения дозы, необходимой для терапевтических мероприятий. Уменьшение дозы не только уменьшает нежелательные явления, но и повышает комплаентность.

Одним из критических замечаний в исследованиях куркумина является то, что большинство доказательств терапевтического потенциала куркумина основано на результатах исследований in vitro.

В этих исследованиях куркумин тестировался в концентрациях в микромолярном диапазоне, хотя большинство сообщений свидетельствуют о том, что плазменные концентрации пациентов, принимающих пероральный куркумин, остаются в наномолярном диапазоне, что может быть недостаточным для терапевтических доз.

Эти исследования in vitro показали, что раковые клетки не умирают, если они не подвергались воздействию концентрации куркумина 5-50 мкм в течение нескольких часов. Из-за плохой биодоступности куркумина эти концентрации редко достигаются у людей, не говоря уже о том, чтобы поддерживаться в течение нескольких часов.

Возможности, ограничивающие химиотерапевтический потенциал куркумина, критиковались за большое количество исследований, переводящих данные in vitro в потенциальные клинические результаты.

Хотя было признано, что куркумин не вызывает каких-либо значительных побочных эффектов в краткосрочной перспективе, нет никаких крупномасштабных исследований, которые изучали бы побочные эффекты куркумина в долгосрочной перспективе.

В большинстве исследований изучались только высокие дозы куркумина в короткие сроки, от нескольких недель до нескольких месяцев. Хотя эпидемиологические данные из Индии, где, по оценкам, средний человек потребляет 2500 мг куркумина в день, не обнаружили какой-либо серьёзной токсичности при длительном применении. При этом, всё же необходимы клинические испытания, чтобы доказать, что куркумин лишён долгосрочной токсичности.

Ещё одним интересным выводом среди побочных эффектов куркумина является то, что существует значительная вариабельность в сообщениях об этих побочных эффектах между различными странами.

Можно было бы провести интересные исследования, чтобы изучить любые различия в фармакодинамике между различными этническими группами, особенно учитывая, что некоторые районы мира потребляют значительное количество куркумина в день по сравнению с другими.

Расширение исследований микроокружения опухоли также может оказаться весьма полезным. Учитывая данные о способности куркумина модулировать молекулярные мишени, такие как факторы транскрипции, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии клеточной поверхности и другие мишени, усиливающие канцерогенез, исследования могут быть направлены на поиск дополнительных агентов, которые могут действовать аналогичным образом.

Дополнительные методы лечения, аналогичные куркумину, которые могут модулировать перекрёстный ток между опухолью и стромальной средой, могли бы найти альтернативные и более безопасные меры для повышения эффективности и безопасности лечения злокачественных новообразований.

Куркума в медицинских целях

10. Вывод

Исторически, использование куркумина в качестве лечебного натурального растительного продукта имеют многовековую историю, но самые последние достижения в отношении этого средства расширили возможности его использования в качестве терапии.

Новая идея дополнения химиотерапии или лечения распространённых заболеваний традиционными «кухонными специями» является захватывающим, но сложным шагом в медицине.

С увеличением числа клинических испытаний в дополнение к текущим токсикологическим и фармакологическим испытаниям будущее использования куркумина не только на кухне, но и в клинической практике становится реальной возможностью.

Поскольку сегодня так много традиционных методов лечения заканчиваются неудачей или рецидивом, необходимо рассмотреть новые подходы.

Есть надежда, что результаты текущих лабораторных и клинических испытаний не только помогут доказать эффективность куркумина, но и также послужат катализатором для будущих исследований в рамках крупномасштабных клинических испытаний, демонстрирующих эффективность и безопасность куркумина для лечения множества заболеваний человека.

Литература

1. Purusotam Basnet, Natasa Skalko-Basnet. Curcumin: an anti-inflammatory molecule from a curry spice on the path to cancer treatment. Molecules (2011), pp. 4567-4598.

2. Ke Wang, Hua Fan, Qingsen Chen, et al. Curcumin inhibits aerobic glycolysis and induces mitochondrial-mediated apoptosis through hexokinase II in human colorectal cancer cells in vitro. Anti-Cancer Drugs, 26 (1) (2015), pp. 15-24.

3. Subash C. Gupta, Sridevi Patchva, Bharat B. Aggarwal. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials. AAPS J, 15 (1) (2012), pp. 195-218.

4. M. Kanai, A. Imaizumi, Y. Otsuka, et al. Dose-escalation and pharmacokinetic study of nanoparticle curcumin, a potential anticancer agent with improved bioavailability, in healthy human volunteers. Cancer Chemother Pharmacol, 69 (2012), pp. 65-70.

5. Umesh Kannamangalam Vijayan, Nirali Nitin Shah, Abhijeet Bhimrao Muley, Rekha S. Singhal. Complexation of curcumin using proteins to enhance aqueous solubility and bioaccessibility: Pea protein vis-à-vis whey protein. Journal of Food Engineering. Volume 292. 2021.

6. B. Chandran, A. Goel. A randomized, pilot study to assess the efficacy and safety of curcumin in patients with active rheumatoid arthritis. Phytother Res Phytother Res, 26 (11) (2012), pp. 1719-1725.

7. I. Caesar, M. Jonson, K. Nilsson, S. Thor, P. Hammarström. Curcumin promotes A-beta fibrillation and reduces neurotoxicity in transgenic Drosophila. PLoS One, 7 (2) (2012). Retrieved September 25, 2015, from.

8. A. Mathew, T. Fukuda, Y. Nagaoka, et al. Curcumin loaded-PLGA nanoparticles conjugated with Tet-1 peptide for potential use in Alzheimer’s disease. PLoS One, 7 (3) (2012).

9. M. Midura-Kiela, V. Radhakrishnan, C. Larmonier, D. Laubitz, F. Ghishan, P. Kiela. Curcumin inhibits interferon-signaling in colonic epithelial cells. AJP Gastrointest Liver Physiol, 302 (1) (2011), pp. G85-G96.

10. M. Bayet-Robert, D. Morvan. Metabolomics reveals metabolic targets and biphasic responses in breast cancer cells treated by curcumin alone and in association with docetaxel. PLoS One, 8 (3) (2013).

11. Zuzana Plavcová, Petra Šalamúnová, Ivan Saloň, František Štěpánek, Jaroslav Hanuš, Jan Hošek. Curcumin encapsulation in yeast glucan particles promotes its anti-inflammatory potential in vitro. International Journal of Pharmaceutics, Volume 568. 2019.

12. D. Zhou, N. Ding, Z. Du, et al. Curcumin analogues with high activity for inhibiting human prostate cancer cell growth and androgen receptor activation. Mol Med Rep Mol Med Rep, 10 (3) (2014), pp. 1315-1322.

13. S. Gupta, S. Patchva, B. Aggarwal. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials. APPS J, 15 (No 1) (January 2013).

14. G. Schiavoni, L. Gabriele, F. Mattei. The tumor microenvironment: a pitch for multiple players. Front Oncol, 3 (2013).

15. C. Buhrmann, P. Kraehe, C. Lueders, P. Shayan, A. Goel, M. Shakibaei. Curcumin suppresses crosstalk between colon cancer stem cells and stromal fibroblasts in the tumor microenvironment: potential role of EMT. G. Sethi (Ed.), PLoS One, 9 (9) (2014), p. e107514.

16. D. Boral, D. Nie. Cancer stem cells and niche mircoenvironments. Front Biosci (Elite Ed), 4 (2012), pp. 2502-2514.

17. G.R. Irving, A. Karmokar, D.P. Berry, K. Brown, W.P. Steward. Curcumin: the potential for efficacy in gastrointestinal diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 25 (2011), pp. 519-534.

18. G.R. Irving, L.M. Howells, S. Sale, et al. Prolonged biologically active colonic tissue levels of curcumin achieved after oral administration—a clinical pilot study including assessment of patient acceptability. Cancer Prev Res (Phila), 6 (2013), pp. 119-128.

19. R.E. Carroll, R.V. Benya, D.K. Turgeon, et al. Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia. Cancer Prev Res, 4 (2011), pp. 354-364.

20. R.K. Naz, M.L. Lough. Curcumin as a potential non-steroidal contraceptive with spermicidal and microbicidal properties. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 176 (2014), pp. 142-148.

21. M. Kanai, Y. Otsuka, K. Otsuka, et al. A phase I study investigating the safety and pharmacokinetics of highly bioavailable curcumin (Theracurmin) in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol, 71 (2013), pp. 1521-1530.

Похожие статьи

shares