Колоректальный рак и ВЗК. Риск развития колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника

Колоректальный рак и ВЗК. Риск развития колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника3

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Вступление
2. Факторы риска и патогенез ВЗК
3. Цитокины и хемокины в патогенезе ВЗК
4. Генетические факторы, участвующие в патогенезе ВЗК
5. Факторы окружающей среды и патофизиология ВЗК
6. Микробные факторы при ВЗК
7. Иммунологические факторы при ВЗК
8. Риск развития рака и ВЗК
9. Влияние лечения рака на ВЗК
10. Влияние ВЗК на рак
11. Общие характеристики и факторы риска ВЗК и КРР
12. Клинико-патологические особенности и выживаемость при ВЗК ассоциированном с КРР
13. Молекулярный аспект КРР при ВЗК
14. Вывод


Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические проблемы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с плохо изученной этиологией. Пациенты с любым из двух распространённых заболеваний, болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом (НЯК), имеют значительно повышенный риск развития желудочно-кишечных и внекишечных злокачественных новообразований.

В частности, колоректальный рак (КРР) и лимфомы являются наиболее частыми видами рака, ассоциированного с ВЗК. Хотя заболеваемость КРР в европейских странах за последние 30 лет снизилась, тем не менее риск среди пациентов с ВЗК остаётся выше, чем у здоровых людей.

В настоящем обзоре описано множество общих факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование КРР при ВЗК, включая изменения в микробиоте кишечника, изменения в интерлейкиновых путях и факторе некроза опухоли.

Другими общими факторами являются возраст пациента, раса, генетика, семейный анамнез, состав рациона питания, ожирение и уровень витаминов и минералов в организме.

Эти многочисленные факторы способствуют более высокой частоте КРР среди пациентов с ВЗК.

Риск развития рака у больных ВЗК составляет 2% через 10 лет, 8% через 20 лет и 18% через 30 лет болезни

1. Вступление

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это комплекс иммуноопосредованных прогрессирующих воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

На сегодняшний день это одна из новых угроз здоровью, особенно в промышленно развитых районах мира. Предполагаемый уровень заболеваемости ВЗК составляет 2,5 миллиона в Европе и 1,5 миллиона в Северной Америке. В совокупности, около 0,4% европейцев и североамериканцев живут с этим заболеванием.

В совокупности, около 0,4% европейцев и североамериканцев имеют диагноз НЯК или болезнь Крона

Существует повышенная вероятность сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций и связанных с раком смертей среди пациентов с ВЗК. У мужчин и женщин с ВЗК, активные формы рака являются второй по частоте причиной смертности после сердечно-сосудистых заболеваний.

Было подсчитано, что рак является первой или второй ведущей причиной смерти в 91 из 172 стран в возрасте до 70 лет и занимает третье или четвёртое место ещё в 22 странах мира.

Сообщается также, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний также повышается при тромбозе у пациентов с ВЗК.

Хорошо известно, что повышенный риск развития карциномы ЖКТ, включая колоректальную карциному (КРК) и малую аденокарциному, встречается часто среди пациентов с ВЗК.

Кроме того, среди этих пациентов отмечается повышенный риск развития внекишечных злокачественных новообразований, таких как лимфомы и рак кожи.

В настоящее время многие исследования сосредоточены на клиническом и патологическом аспекте ВЗК, связанных со злокачественными новообразованиями кишечника.

Хроническое воспаление кишечника является основным фактором риска, который может привести к развитию колоректального рака у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Хроническое воспаление кишечника является основным фактором риска, который может привести к развитию КРР у пациентов с ВЗК. Пациенты с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) или колитом Крона имеют более высокий риск развития КРР, который может составлять до 10% всех смертей у пациентов с ВЗК.

Оба основных типа ВЗК, НЯК, а также болезнь Крона, несут повышенный риск развития КРР у человека. Согласно последним данным, риск развития рака у больных ВЗК зависит от времени и может увеличиваться на 2% к 10 годам, на 8% к 20 годам и на 18% к 30 годам.

Настоящий обзор представляет собой попытку описать факторы риска КРР, связанные с ВЗК, и их типами. Здесь также будут обсуждены некоторые факторы, связанные с ВЗК, влияющие на КРР.

Факторы риска и патогенез воспалительных заболеваний кишечника

2. Факторы риска и патогенез ВЗК

ЖКТ подвергается воздействию различных антигенов / иммуногенов, содержащихся в пище, бактериях, вирусах и даже в воде. Обычно гомеостаз кишечника поддерживается за счёт подавления иммунного ответа на эти чужеродные антигены, при отсутствии воспаления.

Патогенез воспалительных заболеваний кишечника связан с избыточной выработкой интерлейкина 17

Под ВЗК принято понимать идиопатическое расстройство, обусловленное чрезмерным и хроническим воспалением ЖКТ, приводящим к ректальному кровотечению и потере веса. Патогенез ВЗК на сегодняшний день не очень ясен и сложен. Тем не менее, несколько исследований наглядно продемонстрировали его связь с избыточной выработкой интерлейкина (ИЛ)-17.

Успехи в исследованиях патогенеза ВЗК привлекли внимание к Т-хелперной (Th) 17 клетке, которая секретирует ИЛ-17. Так, исследования ВЗК в большей степени сосредоточились в области Т-хелперных (Th) клеток, в частности Th17, ответственных за секрецию ИЛ-17.

Ингибирование Th17 может привести к замедлению или уменьшению развития колита путём остановки воспалительного процесса.

Цитокины и хемокины в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника

3. Цитокины и хемокины в патогенезе ВЗК

Прогрессирование ВЗК связано с несколькими провоспалительными цитокинами. Семейство ИЛ-1 способствует воспалению ЖКТ. Эти интерлейкины берут своё происхождение от моноцитов и макрофагов, тогда как активная форма ИЛ-1β экспрессируется клетками слизистой оболочки толстой кишки.

Кроме того, наблюдается значительное изменение ИЛ-18 из семейства ИЛ-1 у больных болезнью Крона.

Учёные попытались установить связь между ИЛ-18, который может увеличивать ответ Th1, и ВЗК. На практике же оказалось, что именно ИЛ-10 высвобождается из слизистой оболочки пациентов с болезнью Крона, а уровень ИЛ-18 у этих пациентов снижается.

ИЛ-33, ещё один член семейства ИЛ-1, играющий важную роль в патогенезе ВЗК, стимулирует секрецию слизистой для защиты слоя эпителия с повышением экспрессии ИЛ-5 и 13 в качестве ответа Th2.

Сверхэкспрессия ИЛ-33 и его рецепторов ST2 наблюдалась у пациентов с НЯК. Позднее было обнаружено, что ИЛ-6 и его растворимые рецепторы, увеличиваются у пациентов с НЯК и болезнью Крона. ИЛ-6 может активировать сигнальную трансдукцию и транскрипцию 3 (STAT3), играя важную роль в воспалении. На сегодняшний день доказано, ИЛ-6 участвует в патогенезе колоректального рака и НЯК.

Доказано, интерлейкин 6 участвует в патогенезе колоректального рака и НЯК

Обсуждение патогенеза ВЗК было бы не полным, если не уделить внимания значительной роли фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Проявление клинических симптомов НЯК и болезни Крона тесно связано с ФНО-α, который, как известно, влияет на экспрессию ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-33 у больных ВЗК.

Замечено, что ИЛ-10 имеет весьма посредственное отношение к пациентам с ВЗК, поскольку его экспрессия у больных непостоянна. Тем не менее, он может иметь некоторый терапевтический потенциал при лечении хронических ВЗК, но всё же нуждается в дальнейшем закреплении в качестве полноценного терапевтического агента для лечения НЯК и болезни Крона.

Стоит отметить, часто ИЛ-10 имеет более высокую экспрессию в Th-клетках больных НЯК и болезнью Крона. При этом, некоторые исследования показали, что уровень ИЛ-10 у больных ВЗК может не иметь существенных изменений и остаётся на том же уровне, как и у здоровых людей. Однако, попытки подавить ИЛ-10 способствуют прогрессированию ВЗК.

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) в патогенезе заболевания действует как двойной маркер. С одной стороны, он может стимулировать иммунную регуляторную функцию, с другой – уменьшить воспаление за счёт снижения экспрессии ИЛ-33.

Следует заметить, ИЛ-17 играет важную роль в патогенезе ВЗК. Этот цитокин из провоспалительной группы, активирует STAT-3, ответственный за воспалительный иммунный ответ.

Известно, как пациенты с НЯК, так и пациенты с болезнью Крона имеют высокий уровень ИЛ-17, который в свою очередь представлен многочисленными изоформами. Но какая точно из этих изоформ повышается, а какая понижается, ещё предстоит расшифровать. В некоторых исследованиях упоминается, что ИЛ-17 может играть значительную роль в рекрутировании Т-клеток во время воспалительного процесса.

Не будет лишним добавить, что продукция ИЛ-8, способного изменять миграцию нейтрофилов в повреждённую область, высока у пациентов с НЯК по сравнению с нормой. Здесь следует упомянуть, что существует несколько хемокинов, которые изменяются у больных ВЗК. Экспрессия лиганда хемокина (CCL) 2, CCL4, CCL7, CCL20 постоянно регулируется, активируется, экспрессируется и секретируется в тканях больных ВЗК.

Генетические факторы, участвующие в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника

4. Генетические факторы, участвующие в патогенезе ВЗК

Первоначально генетические факторы, вовлечённые в ВЗК, не были чётко поняты. После открытия нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации, содержащего ген protein2 (NOD2), кодирующий внутриклеточный рецепторный белок, вовлечённый в мурамилдипептид (MDP), роль бактериального пептидогликана позволила по-новому взглянуть на генетику ВЗК.

Стимуляция MDP непосредственно связана с модуляцией как адаптивного, так и врождённого иммунитета посредством аутофагии, ответственной за контроль репликации бактерий.

Ассоциация NOD2 и MDP — путей, таких как регуляция Т-клеточного ответа, может пролить больше света на их роль при ВЗК. NOD2 связан с болезнью Крона, что доказано на генетическом уровне. Именно поэтому NOD2 придаётся такое значение при ВЗК.

Роль аутофагии, особенно генов ATG16L1 и IRGM, наглядно демонстрирует важность её иммунного ответа у больных ВЗК. Удаление внутриклеточных микронов и резистентность к инфекции наряду с обработкой внутриклеточных органелл в значительной степени зависит от природы аутофагии клеток. Присутствие инфекции в организме хозяина становится решающим фактором.

ATG16L1 и IRGM играют важную роль в аутофагии. Любая мутация в гене, главным образом Т300А, уже доказала свою связь с повышенным риском развития болезни Крона. Дальнейший полиморфизм в гене IRGM из семейства pp47 также связан с болезнью Крона.

Факторы окружающей среды и патофизиология воспалительных заболеваний кишечника

5. Факторы окружающей среды и патофизиология ВЗК

Окружающая среда играет важную роль в управлении патологией и физиологией многих заболеваний, и ВЗК не является исключением из этого правила.

Факторы могут быть связаны с диетой, изменениями микробиоты кишечника, событиями в детстве, курением, психологическим стрессом, а также воздействием антибиотиков и других лекарств. Рассмотрим некоторые из них, в качестве основных факторов риска ВЗК.

Курение является одним из наиболее важных факторов, непосредственно связанных с ВЗК. Многие исследования были инициированы с целью расшифровки роли курения при развитии ВЗК.

Сигаретный дым способен увеличить агрессивность протекания болезни Крона, но при НЯК картина может быть совершенно иной. В одном популяционном исследовании чётко выраженная неоднородность между этими заболеваниями и курением наблюдается среди жителей Китая, США и Индии.

Макрофаги, по своей природе обладают высокой пластичностью. Эти клетки при стимуляции могут легко пролиферировать до различных фенотипов, что наблюдается при ВЗК.

Витамин D обладает иммуномодулирующим действием наряду с его ролью относительно всасывания кальция из кишечника. Дефицит витамина D коррелирует с аутоиммунными проблемами, особенно при ВЗК.

Согласно выводу учёных, витамин D играет важную роль в развитии воспалительных заболеваний кишечника

Отсюда, как следует из последних научных исследований, витамин D играет важную роль в развитии ВЗК. Его дефицит наблюдается у больных НЯК и болезнью Крона. Таким образом, низкий уровень витамина D повышает риск развития заболеваний кишечника.

Так, например, витамин D у мышей был способен снижать интенсивность колита наряду с уменьшением количества колоректальных опухолей в C57BL/6J и NOD2−/−.

Следует отметить, препараты играют важную роль в проявлении ВЗК. До марта 2018 года для больных ВЗК были доступны несколько препаратов под общим названием Drug lag 12 для болезни Крона и 13 для НЯК, а также ряд неутверждённых препаратов в США и ЕС. Однако, ни один из них полностью не свободен от побочных эффектов.

На сегодняшний день нет чётких данных о препаратах из разных категорий на тему того, как они изменяют состояние ВЗК. Известно, что в случае применения антибиотиков возможно развитие ВЗК у восприимчивых людей. Кроме того, антибиотики в пероральной форме нарушают опосредованную Т-клеточную функцию.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) типа 5-аминосалициловой кислоты и аспирина, следует применять с осторожностью у больных НЯК. Отмечается, что при такой совместной медикаментозной терапии всегда существует большой риск рецидива ВЗК.

Такие препараты из класса НПВП, как индометацин, используются для инициации ВЗК в животной модели. Некоторые исследователи, в частности Ananthakrishnan, пытались найти связь между дозой, частотой или продолжительностью применения этих НПВП и развитием болезни Крона или НЯК. Их наблюдения показывают, что между ними нет никакой связи, однако высокая доза и длительная продолжительность повышают риск развития НЯК или болезни Крона.

Оказывая влияние на стресс, тревогу, депрессию, качество жизни, уровень кортизола и другие психологические факторы, можно улучшить состояние больного ВЗК

Стресс, физиологический или психологический, связан с патогенезом как болезни Крона, так и НЯК, и играет важную роль в их терапии. Оказывая влияние на стресс, тревогу, депрессию, качество жизни, уровень кортизола и другие психологические факторы, можно улучшить состояние больного ВЗК.

Рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа А регулируют стресс и воспаление, а их подтип опосредует стресс и индуцирует воспаление ЖКТ.

В одном исследовании было доказано, что антидепрессанты, такие как флувоксамин, могут действовать против уксусной кислоты, вызывающей колит у депрессивных мышей.

Огромное разнообразие комменсала, именуемое микробиотой, колонизируют ЖКТ. Они играют важную роль в поддержании экосистемы кишечника и защищают человека от вредных патогенов. Любое нарушение в этой популяции является ещё одним важным фактором развития ВЗК у человека.

Микробные факторы при воспалительных заболеваниях кишечника

6. Микробные факторы при ВЗК

Связь между ВЗК и микробиомом была установлена в 2005 году. Существующая литература и усилия научного сообщества способны выявить и культивировать лишь менее 30% микробиоты.

Болезнь Крона и НЯК, являющиеся многофакторными аномальными хроническими состояниями ЖКТ, были изучены в человеческой популяции. Чтобы заполнить пробелы в понимании разрыва между ними, были подвергнуты исследованию фекальный кальпротектин, а также более чем 8000 метаболитов, в которых наблюдались изменения химических веществ, таких как сфинголипиды, желчные кислоты, триглицериды и тетрапирролы.

Взаимодействие между микробиомом и метаболитом может быть потенциальной терапевтической и диагностической мишенью в терапии ВЗК.

Более ранние исследования этого аспекта установили важность кишечной флоры при ВЗК, а также её роль в биоразнообразии фекального микробиома у нормального здорового человека и пациентов с ВЗК.

Нестабильность микробиома, особенно представителей группы Bacteroidetes и Firmicutes, у больных ВЗК приводит к изменению субстратов метаболитов эпителия.

В отличие от Firmicutes и Bacteroidetes, сверхэкспрессия или репрезентация энтеробактерий при болезни Крона, а также уменьшение видов Clostridium и увеличение Escherichia при НЯК, позволило установить изменения в бактериях, связанные с адгезивным слоем слизистой оболочки толстой кишки, в частности, при болезни Крона. Сегодня, это тема активно обсуждается.

Инвазивные кишечные палочки способны размножаться в макрофагах

Появляется всё больше и больше доказательств в поддержку роли слизисто-ассоциированной кишечной палочки в подвздошной и толстой кишках у пациентов с осложнениями болезни Крона. Инвазивные кишечные палочки, адгезивные по своей природе, были обнаружены у пациентов с болезнью Крона, что ещё больше усложняет дело, так как они имеют тенденцию размножаться в макрофагах.

Иммунологические факторы при воспалительных заболеваниях кишечника

7. Иммунологические факторы при ВЗК

Аномальный адаптивный иммунный ответ играет важную роль в патогенезе ВЗК. В последнее десятилетие основное внимание уделялось сочетанию иммунологических и патологических факторов при ВЗК.

Болезнь Крона ассоциируется с Th1, а НЯК — с Th2 соответственно

Существуют чёткие отличия и различная картина воспаления кишечника при болезни Крона и НЯК. Болезнь Крона ассоциируется с Th1, а НЯК — с Th2 соответственно. Кроме того, ожидается, что в будущем мы получим больше знаний о роли Th17, также имеющей прочную связь с ВЗК с иммунитетом.

Риск развития рака и воспалительных заболеваний кишечника

8. Риск развития рака и ВЗК

У больные ВЗК, имеющих высокий риск развития рака желудка, хроническое воспаление является основной детерминантой патогенеза этого заболевания.

Исследования на людях показали, что выживаемость значительно ниже у пациентов с ВЗК по сравнению с общей популяцией. Это исследование было попыткой связать рак желудка с ВЗК, особенно у пациентов с НЯК.

Хроническое воспаление у пациентов с ВЗК может привести к колоректальному раку (КРР), анальному раку, лимфоме кишечника, аденокарциноме тонкой кишки и многим другим.

Высокая частота всех этих видов рака изменяет выживаемость больных ВЗК с дальнейшим ухудшением качества и продолжительности жизни.

Повышенный риск развития колоректального рака составляет до 30% у пациентов с НЯК после 35 лет с момента постановки диагноза

Популяционные исследования доказали, что повышенный риск развития КРР составляет до 30% у пациентов с НЯК после 35 лет.

Ассоциированный с колитом КРР не указывает на последовательность аденомы, которая типична для КРР, и его патофизиология все ещё неясна.

Хроническое воспаление, вызванное активной формой кислорода (АФК) и увеличение количества эпителиоцитов могут быть ведущим фактором развития градуированной дисплазии, которая может трансформироваться в колит, ассоциированный с КРР.

Изменения в метаанализе за последние два десятилетия очень значительны. В одном исследовании 2003 года сообщалось, что риск увеличивается с 2% через 10 лет до 18% через 30 лет заболевания.

Некоторые последние обсервационные исследования по ВЗК и раку продемонстрировали высокую достоверную частоту выявления рака в группе без наблюдения — 3,2%, по сравнению с группой наблюдения — 1,8%.

В других четырёх объединённых исследованиях частота смертей, связанных с КРР, была ниже в группе наблюдения — 8,5% по сравнению с группой без наблюдения — 22,3%.

Среди белых и черных пациентов более высокая конкордантность отмечается при КРР, ассоциированном с НЯК и связанным с локализацией и тяжестью заболевания. Она выше у афроамериканцев по сравнению с белым населением.

Вышеприведённые исследования и многие другие работы по ВЗК убедительно подтверждают связь между воспалением и прогрессированием рака.

Развитие рака у больного ВЗК почти аналогично описанию базового молекулярного механизма, включающего мутацию генов, метилирование ДНК, микросателлитную нестабильность, анеуплоидию, активацию онкогена Kras, изменение ферментов ЦОГ 2, мутацию гена-супрессора опухоли, DCC/Dpc4 с потерей функции р53.

Колоректальный рак у больных ВЗК развивается быстрее и агрессивнее, чем в общей популяции

Единственным решающим фактором, который отличает КРР от обычного рака, является воспаление толстой кишки, которое изменяется со временем вместе с геномными изменениями, что делает его более быстрым и мультифокальным по своей природе.

Влияние лечения рака на воспалительные заболевания кишечника

9. Влияние лечения рака на ВЗК

В настоящее время доказано, что у пациента с ВЗК основным фактором риска развития рака желудка является хроническое воспаление в нём. Такие больные не только подвержены повышенному риску рака желудка, но и могут иметь внекишечные злокачественные новообразования.

Современная терапия ВЗК в основном зависит от препаратов, способных подавлять воспаление. Важно отметить, что эти препараты или терапия в долгосрочной перспективе способны оказывать прямое воздействие на иммунную систему, что в свою очередь также может способствовать развитию рака у пациентов с ВЗК.

Возраст больных и длительное воздействие терапии иммуносупрессивными препаратами играют важную роль в развитии рака. Различные варианты, такие как лучевая, гормональная, химиотерапия и хирургия, имеются в арсенале и широко применяются у пациентов с ВЗК наряду со специфическими методами лечения.

Исследования доказали ремиссию рака у пациентов с ВЗК после химиотерапии. Рецидив был более выраженным после 5 лет лечения рака. Риск рецидива был наибольшим у пациентов с гормональной терапией. Это указывает на то, что гормональная терапия, используемая у пациентов с раком груди и простаты, имеет более высокий риск развития ВЗК.

Влияние воспалительных заболеваний кишечника на рак

10. Влияние ВЗК на рак

Учёные-медики не очень уверены, когда речь заходит о лечении ВЗК у больных раком, особенно при лечении лучевой терапией. Результаты одного исследования широко назначаемого препарата для лечения ВЗК, а именно 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), и связанного с ним КРР, показали весьма многообещающие результаты. Интересно, что модуляция может быть отнесена к воспалительной реакции хозяина.

5-АСК может изменить кишечный дисбиоз, в особенности повлиять на кишечную палочку, у пациента с ВЗК и КРР. Изменение в популяции кишечной палочки (E. coli) регулируется этим препаратом и связанными с ним генами вирулентности, ответственными за адгезию эпителия и инвазию.

Дальнейшее изменение ФНО-a и ИЛ-8 посредством 5-АСК снижает прогрессирование рака. ВЗК рассматривается как фактор риска, повышающий токсичность кишечника у пациентов, получающих лучевую терапию.

Всегда рекомендуется избегать брахитерапии с низкой мощностью дозы у пациентов с ВЗК. Следует отметить, что в небольшом проспективном исследовании высокая мощность дозы брахитерапии оказалось полезной, безопасной и хорошо переносимой у пациентов с ВЗК.

Исследователи обнаружили, что связанные с кислотой расстройства — ревматологические, болевые, костные заболевания, железодефицитная анемия, часто встречаются у пациентов с ВЗК, проходящих химиотерапию.

Общие характеристики и факторы риска воспалительных заболеваний кишечника и колоректального рака

11. Общие характеристики и факторы риска ВЗК и КРР

Длительность ВЗК играет важную роль в развитии КРР, особенно, через 7 лет после постановки диагноза. В дополнение к этому, раннее и позднее начало ВЗК является риском для КРР. Руководящие принципы по лечению КРР рекомендуют начальное наблюдение через 8-10 лет после выявления ВЗК с последующим интервалом каждые 1-2 года.

Длительность ВЗК играет важную роль в развитии колоректального рака, особенно, через 7 лет после постановки диагноза

Существуют и другие основные факторы риска, такие как раннее начало ВЗК у молодого населения, воспаление толстой кишки, степень воспаления, обратный промывной илеит, наличие стриктур и поствоспалительных полипов.

Кроме того, существует сильный аргумент в пользу семейного анамнеза и КРР у родственников первой степени в возрасте до 50 лет.

Первичный склерозирующий холангит или дисплазия сильно коррелируют с КРР — 9% через 10 лет колита, 21% через 20 лет и 50% через 25 лет.

Точный механизм развития КРР, связанного с ВЗК, не вполне определён, но, по-видимому, сходен с генетическими событиями, возникающими при других карциномах, которые включают ингибирование регуляторных генов, потерю генов-супрессоров опухоли и активацию онкогена.

Однако, главное изменение заключается в сроках этих событий, которые регулируют развитие КРР. Изменённая частота этих событий не соответствует нормальному пути прогрессирования развития рака. Другими словами, КРР при ВЗК развивается значительно быстрее и более агрессивно.

Развитие КРР показывает, что существует девятикратное увеличение дисплазии высокой степени, что свидетельствует о высоком риске развития КРР, противоположном нормальному последовательному развитию рака.

На сегодняшний день представлено около 100 исследований, посвящённых расшифровке общих факторов риска ВЗК и КРР. Среди этих факторов можно выделить следующие:

  • Изменённая микробиота кишечника;
  • Пути интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-23 и т.д.;
  • Фактор некроза опухолей (ФНО);
  • Иммунный ответ;
  • Курение;
  • Раса, генетика и семейная история;
  • Возраст пациентов;
  • Состав диеты;
  • Ожирение;
  • Витамин D.
Клинико-патологические особенности и выживаемость при ВЗК ассоциированном с колоректальным раком

12. Клинико-патологические особенности и выживаемость при ВЗК ассоциированном с КРР

Метаанализ, проведённый Reynolds и коллегами, задействовал все доступные данные, которые сравнивают спорадический и связанный с ВЗК КРР. Учёные смогли расшифровать роль ВЗК, ассоциированного с КРР, на уровне паритета, но менее дифференцированного.

Не выявлено никаких общих изменений в частоте прогрессирующего подавления опухоли или общей 5-летней выживаемости. Несмотря на известный онкологический риск для пациентов с ВЗК, существует большой пробел, который необходимо заполнить клинико-патологическими характеристиками и исходом выживаемости при ВЗК, связанном с КРР.

Исследовательская группа проанализировала 20 исследований с участием 571 278 пациентов с низкой частотой ректальных опухолей в неявно дифференцированной форме. Существенной разницы в выживаемости этих пациентов обнаружено не было.

Таким образом, можно констатировать, что вследствие воспаления всей слизистой оболочки толстой кишки всегда существует высокий риск развития злокачественных новообразований с мультифокальным новообразованием.

Здесь следует выделить анеуплоидия-генетический фактор или маркеры, которые регулируют геномную нестабильность в связи с нормальной тканью слизистой оболочки при изменениях ВЗК. Таким образом, нормальная слизистая оболочка ВЗК демонстрирует генетические аномалии в путях метилирования.

Эта мутация также наблюдается в криптах неоплазматической слизистой оболочки. Отчётливые морфологические признаки отмечены в случаях ВЗК, связанных с КРР.

Исследования доказали высокую частоту постколоноскопического колоректального рака у молодых пациентов с НЯК и болезнью Крона, что влечёт за собой изменение наблюдения за ВЗК таких пациентов.

Сам факт, позволяющий сделать такой вывод, основан на анализе около 348 232 колоноскопий у 270 918 шведов в течение 10 лет, из которых 14 597 страдали болезнью Крона и 26 513 имели диагноз НЯК.

Было зарегистрировано 13 317 случаев КРР в группе без ВЗК, 133 случая в группе болезни Крона, а также 281 случай в группе НЯК. Частота колоректального рака после колоноскопии при болезни Крона и НЯК составила 28,3% и 41,0%, соответственно.

Воспаление находится в хронической стадии и является неотъемлемой частью опухолевого процесса, инвазии, метастазирования, ангиогенеза и его роста. Признанием первоначальным фактора риска КРР при ВЗК является длительность и тяжесть заболевания.

Анализ, проведённый группой учёных под руководством Eaden, позволил обобщить 116 исследований из широкого спектра центров по всему миру. Учёным удалось установить связь между кумулятивным риском развития КРР и заболеваемостью НЯК.

В одном когортном исследовании 880 380 наблюдаемых с поправкой на коэффициент риска КРР для высшей и низшей категории, балл DII составил 1,43. Дальнейший анализ подгруппы с независимой ассоциацией у мужчин с КРР составил 1,511, у женщин — 1,25, раком толстой кишки — 1,39 и раком прямой кишки — 1,32.

Более ранний анализ глобальных метаисследований сообщает, что риск заболеваемости составляет 0,3% в год или 3 случая на 1000 пациентов.

В долгосрочном исследовании кумулятивный риск развития КРР у пациента составил 1,6% через 10 лет, 8,3% через 20 лет и более 18,5% через 30 лет после начала НЯК.

Другое когортное исследование развития НЯК в датской популяции, даёт иные цифры, относительно вышеприведённых, утверждая, что риск составляет 0,4% на 10-м году, 1,1% на 20-м и 2,1% на 30-м году с момента постановки диагноза.

Исследования из других европейских стран, таких как Венгрия, Великобритания и Швеция, показывают различную картину КРР при НЯК: 7,5-10,8% через 30 лет, 2,5-5,4% через 20 лет и 0,6-1,5% через 10 лет, что отражает низкий уровень заболеваемости КРР.

В азиатских странах, таких как Корея, представлена иная картина, чем в западном мире. Здесь общий риск КРР у больных с диагнозом болезнь Крона составляет 1,5–3,0 у мужчин, и 2,4–4,5 у женщин, тогда как среди больных НЯК он составляет 1,6–2,3 у мужчин, и 1,5–2,4 у женщин, со значительным увеличением доли рака тонкой кишки, гематологического, печени, поджелудочной железы и головного мозга.

Существует большая разница в структуре КРР западного мира и азиатских стран. Глубинной причиной этого сдвига может быть изменение образа жизни, загрязнение окружающей среды, диета с низким содержанием пищевых волокон и ряд других факторов.

Семейный анамнез пациента играет важную роль в развитии КРР, ассоциированном с ВЗК. В одном исследовании он наблюдался с 2-кратным увеличением КРР у родственника первой степени, диагностированного с КРР в возрасте до 50 лет.

В другом популяционном контролируемом исследовании, проведённом в Германии с 2003 по 2014 года, было набрано в общей сложности 4 313 пациентов с КРР первой степени. После корректировки пола и возраста с учётом вышеизложенного, наблюдалось увеличение риска развития КРР на 41%. Независимо от семейного анамнеза человек, подвергшийся колоноскопии, имел более низкий риск развития КРР.

Уровень воспаления может коррелировать с КРР, ассоциированным с ВЗК. Окислительный стресс повышает уровень воспаления, главным образом за счёт активации двух клеточных путей NF-kB и p53M, участвующих в активации провоспалительных проонкогенов и повреждении ДНК.

Второй механистический подход заключается в активации Nrf2, который контролирует ядерную экспрессию как ферментативной, так и неферментативной антиоксидантной системы наряду с ингибированием хронического окислительного стресса. Изменение этих путей при окислительном повреждении инициирует симптомы ВЗК при КРР.

Молекулярный аспект колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника

13. Молекулярный аспект КРР при ВЗК

Патогенез КРР у больных ВЗК вращается вокруг таких провоспалительных маркеров, как ядерный фактор каппа би, ассоциированный с ВЗК (NF-kB), ИЛ-6/STAT3, ИЛ-23/Th-17 и система циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Известно, что эти пути повышают экспрессию антиапоптотических генов, стимулируют клеточную пролиферацию и ангиогенез, которые в свою очередь индуцируют выработку медиаторов воспаления.

Факторы окружающей среды, эпигенетические изменения и состояние слизистой оболочки кишечника могут вносить свой вклад в патогенез КРР. NF-kB является молекулярной связью между раком, включая КРР, и воспалением.

NF-kB может быть активирован цитокинами из провоспалительных групп, такими как ФНО-α и ИЛ-1, мутагенами ДНК, бактериальными продуктами, вирусными компонентами, хемокинами и ферментами из семейства ЦОГ-2.

Антиапоптотические факторы из семейства BCL-XL, BFL-1 и GADD45β способствуют пролиферации и выживанию клеток. Ангиогенез стимулируется VEGF, ЦОГ-2, ИЛ-8 и играет важную роль в прогрессировании рака.

Активные формы кислорода, генерируемые ФНО-α, являются мощным мутагеном, который, как известно, инициирует прогрессирование опухоли путём повреждения ДНК.

Недавно сообщалось о роли Нимесулида (Nimesulide) в лечении рака печени, выраженная в ингибировании пути ЦОГ-2/PGE2. Несколько исследований доказали, что НПВП могут снизить риск КРР у пациентов с ВЗК до 50%.

Ферменты ЦОГ активируют превращение арахидоновой кислоты в синтазы PGG2 и PGH2, что в свою очередь оказывает влияние на различные тромбоксаны, простациклин и простагландиноподобные TXA2, PGI2, PGE2 и PGD2 с помощью фермента PG-синтазы.

Каскад реакций способствует прогрессированию и развитию опухолей, изменяя экспрессию антиапоптотических белков, таких как BCL-2, и ангиогенных хемокинов, таких как CXCL1.

Кроме того, поддержка выживаемости и роста опухоли обеспечивается PPARδ через сигнальный механизм PI3K/AKT, поддерживаемый PGE2 (производным ЦОГ-2).

Исследования на людях показали новую значимость ИЛ-17 из семейства цитокинов для иммунопатогенеза ВЗК. Его роль и экспрессия выше у больных ВЗК с воспалением кишечника.

Нейтрализуя активность ИЛ-17 специфическими антителами 23p19, наблюдалась индукция апоптоза в клетках Th17 у мышей. Это дало представление о том, что путь ИЛ-17/Th-17 играет важную роль в молекулярном патогенезе ВЗК. На мышиной модели доказано, что путь ИЛ-17/Th17 способствует прогрессированию и развитию опухолей в ткани толстой кишки.

Исследователи доказали, что провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии воспаления, которое впоследствии приводит к продвижению и прогрессированию опухоли, не исключая КРР, по пути STAT.

Наиболее распространённым цитокином, расшифрованным в этой категории, является ИЛ-6, уровень которого значительно высок у больных ВЗК.

ИЛ-6 проявляет своё действие путём связывания с рецептором, образуя рецепторный комплекс с рекрутированием и димеризацией субъединиц gp130, активацией JAK/STAT и PI3K/AKT по пути STAT, и оказывает прямое влияние на BCL-2 и BCL-XL антиапоптотические факторы, ответственные за дальнейшее воспаление в кишечнике.

Последние исследования продемонстрировали повышенный уровень ИЛ-6, ответственный за рост рака и уровень заболевания у пациентов с ВЗК, ассоциированным с КРР.

На животных моделях было продемонстрировано, что делеция ИЛ-6 у трансгенных мышей способна изменять рост, размер и количество опухолей.

Путь ИЛ-6/STAT3 также связан с TGF-β при КРР. Мутация в гене TGF-β наблюдается у пациентов с ВЗК, ассоциированным с КРР. Любая пониженная регуляция сигнала Tgfβ может способствовать развитию КРР по ИЛ-6-зависимому пути (Рисунок 1).

Схема развития колоректального рака, ассоциированного с ВЗК
Рисунок 1 – Схема развития колоректального рака, ассоциированного с ВЗК
NFkB — ядерный фактор каппа би (белковый комплекс, контролирующий внутриклеточную сигнализацию, участвующий в транскрипции ДНК, выживании клеток и выработке цитокинов).
ФНО-a — фактор некроза опухоли альфа (провоспалительный цитокин).
ИЛ-6 — интерлейкин (провоспалительный цитокин).
ЦОГ1/2 — циклооксигеназы 1 и 2 (ферменты, участвующие в синтезе тромбаксана и простагландина).
VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста (фактор роста, участвующий в образовании кровеносных сосудов).
STAT-3 — преобразователь сигнала и активатор транскрипции (ген, кодирующий белок).
PGG2 — простагландин G2.
PGH2 — простагландин H2.
TXA2 — тромбоксан A2.
PGI2 — простациклин I2.
PGD — простагландин D.
PGE — простагландин Е.
BCL-2 — В-клеточная лимфома-2 (регулятор апоптоза).
CXCL1 — хемокин (CXC) лиганд 1.
PI3K — фосфатидилинозитол-4,5 бисфосфат-3-киназа.
Akt — протеинкиназа B.
PPARγ — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами гамма (функция нуклеированного рецепторного белка как транскрипционного фактора).
Доступная литература по ВЗК, ассоциированному с КРР, открыла новые проблемы и тенденции его патогенеза

14. Вывод

Доступная на сегодняшний день литература по ВЗК, ассоциированному с КРР, открыла новые проблемы и тенденции его патогенеза. Колебания заболеваемости КРР западного мира и развивающихся стран усложнили точную расшифровку его тенденции развития.

Исследования его молекулярного патогенеза сместили акцент на более новый подход к эффективному и ограниченному по времени лечению. Необходимо разработать аугментацию сигнальных путей с помощью нового терапевтического подхода, регулирующего экспрессию и контролирующего микроокружение, которое может изменить микроокружение развития рака.

Связь между белковым комплексом, контролирующим внутриклеточную сигнализацию, которая участвует в транскрипции ДНК, выживании клеток, продукции цитокинов и провоспалительных цитокинов наряду с различными факторами роста, участвующими в формировании кровеносных сосудов, должна быть рассмотрена до разработки новых стратегий и рекомендаций, которые могут быть эффективно реализованы для лечения КРР, связанного с ВЗК.

Для улучшения качества жизни пациентов с ВЗК или пациентов, ассоциированных с ВЗК, необходимо провести новые исследования, которые могут быть сосредоточены на уменьшении воспаления, вызванного колитом.

Кроме того, необходимо рассмотреть профилактический подход и стратегии для снижения заболеваемости среди новых восприимчивых групп населения, имеющих риск развития КРР, ассоциированного с ВЗК.

Литература

1. M.A. Aardoom, M.E. Linda Joosse, A.C.H. de Vries, A. Levine, L. de Ridder. Malignancy and mortality in pediatric-onset inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm. Bowel Dis., 24 (4) (2018), pp. 732-741.

2. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin., 68 (6) (2018), pp. 394-424.

3. K.A. Orrell, M. Murphrey, R.C. Kelm, H.H. Lee, D.R. Pease, A.E. Laumann, D.P. West, B. Nardone. Inflammatory bowel disease events after exposure to interleukin 17 inhibitors secukinumab and ixekizumab: postmarketing analysis from the RADAR («Research on Adverse Drug events and Reports») program. J. Am. Acad. Dermatol., 79 (4) (2018), pp. 777-778.

4. F.P. Wang, X. Ma, D. Zhu, Y.Z. Gong, H.J. Ning, X.M. Zhong. Interleukin-10 receptor gene mutations induced very early onset inflammatory bowel disease in 6 infants. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 56 (10) (2018), pp. 753-758.

5. J.L. Chan, S. Wu, A.L. Geis, G.V. Chan, T.A.M. Gomes, S.E. Beck, X. Wu, H. Fan, A.J. Tam, L. Chung, H. Ding, H. Wang, D.M. Pardoll, F. Housseau, C.L. Sears. Non-toxigenic Bacteroides fragilis (NTBF) administration reduces bacteria-driven chronic colitis and tumor development independent of polysaccharide A. Mucosal Immunol., 12 (1) (2019), pp. 164-177.

6. L. Kunovsky, Z. Kala, F. Marek, J. Dolina, K. Poredska, L. Kucerova, K. Benesova, L. Mitas. The role of the NOD2/CARD15 gene in surgical treatment prediction in patients with Crohn’s disease. Int. J. Colorectal. Dis. (2018).

7. T.C. Liu, J.T. Kern, K.L. VanDussen, S. Xiong, G.E. Kaiko, C.B. Wilen, M.W. Rajala, R. Caruso, M.J. Holtzman, F. Gao, D.P. McGovern, G. Nunez, R.D. Head, T.S. Stappenbeck. Interaction between smoking and ATG16L1T300A triggers Paneth cell defects in Crohn’s disease. J. Clin. Invest., 128 (11) (2018), pp. 5110-5122.

8. T.A. Ajayi, C.L. Innes, S.A. Grimm, P. Rai, R. Finethy, J. Coers, X. Wang, D.A. Bell, J.A. McGrath, S.H. Schurman, M.B. Fessler. Crohn’s disease IRGM risk alleles are associated with altered gene expression in human tissues. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 316 (1) (2019), pp. G95-G105.

9. P. Wang, J. Hu, S. Ghadermarzi, A. Raza, D. O’Connell, A. Xiao, F. Ayyaz, M. Zhi, Y. Zhang, N.K. Parekh, M. Lazarev, A. Parian, S.R. Brant, M. Bedine, B. Truta, P. Hu, R. Banerjee, S.M. Hutfless. Smoking and inflammatory bowel disease: a comparison of China, India, and the USA. Dig. Dis. Sci., 63 (10) (2018), pp. 2703-2713.

10. S. Okabayashi, T. Kobayashi, T. Hibi. Drug lag for inflammatory bowel disease treatments in the east and West. Inflamm. Intest. Dis., 3 (1) (2018), pp. 25-31.

11. H. Yoon, M. Schaubeck, I. Lagkouvardos, A. Blesl, S. Heinzlmeir, H. Hahne, T. Clavel, S. Panda, C. Ludwig, B. Kuster, C. Manichanh, P. Kump, D. Haller, G. Hormannsperger. Increased pancreatic protease activity in response to antibiotics impairs gut barrier and triggers colitis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 6 (3) (2018), pp. 370-388 e3.

12. B.S. Feng, Y.J. Wu, X.H. Zeng, D. Yu, Z.Q. Liu, C.J. Zhou, Z.G. Liu, P.Y. Zheng, P.C. Yang. Bcl2L12 mediates effects of protease-activated receptor-2 on the pathogenesis of Th2-dominated responses of patients with ulcerative colitis. Arch. Biochem. Biophys., 657 (2018), pp. 8-14.

13. W.A. Bye, C. Ma, T.M. Nguyen, C.E. Parker, V. Jairath, J.E. East. Strategies for detecting colorectal Cancer in patients with inflammatory bowel disease: a cochrane systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 113 (12) (2018), pp. 1801-1809.

14. H. Chouhan, S. Ferrandon, J. DeVecchio, M.F. Kalady, J.M. Church. A changing Spectrum of colorectal Cancer biology with age: implications for the young patient. Dis. Colon Rectum., 62 (1) (2019), pp. 21-26.

15. V. Millien, D. Rosen, J. Hou, R. Shah. Proinflammatory sulfur-reducing bacteria are more abundant in colonic biopsies of patients with microscopic colitis compared to healthy controls. Dig. Dis. Sci., 64 (2) (2019), pp. 432-438.

16. Y. Sun, L. Li, Y. Xia, W. Li, K. Wang, L. Wang, Y. Miao, S. Ma. The gut microbiota heterogeneity and assembly changes associated with the IBD. Sci. Rep., 9 (1) (2019), Article 440.

17. C.V. De Almeida, M.R. de Camargo, E. Russo, A. Amedei. Role of diet and gut microbiota on colorectal cancer immunomodulation. World J. Gastroenterol., 25 (2) (2019), p. 151.

18. D. Ai, H. Pan, X. Li, Y. Gao, G. Liu, L.C. Xia. Identifying gut microbiota associated with colorectal Cancer Using a zero-inflated lognormal model. Front. Microbiol., 10 (2019), p. 826.

19. S. Wang, Z. Ding, J. Tang, G. Li. The association of interleukin-6 gene polymorphism and risk of colorectal cancer in Chinese patients. Transl. Cancer Res., 7 (2) (2018), pp. 401-410.

20. Z.W. Li, B. Sun, T. Gong, S. Guo, J. Zhang, J. Wang, A. Sugawara, M. Jiang, J. Yan, A. Gurary, X. Zhen. GNAI1 and GNAI3 reduce colitis-associated tumorigenesis in mice by blocking IL6 signaling and downregulating expression of GNAI2. Gastroenterology (2019), p. 2.

21. G. Liu, S. Jin, Q. Jiang. Interleukin-6 receptor and inflammatory bowel disease: a Mendelian randomization study. Gastroenterology, 156 (3) (2019), pp. 823-824.

22. L. Xiu, Z. Yang, Y. Zhao, X. Liu, J. Jiao, et al. High‑fat diets promote colon orthotopic transplantation tumor metastasis in BALB/c mice. Oncol. Lett., 17 (2) (2019), pp. 1914-1920.

23. J.S. Hyams, S.D. Thomas, N. Gotman, Y. Haberman, R. Karns, et al. Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet (2019). S0140-6736(18)32592-3.

24. E. Zittan, J. Muir, R. Milgrom, M. Berns, I.M. Gralnek. Preoperative exposure to anti-tumor Necrosis factor therapy in ulcerative colitis patients undergoing Ileal POUCH-ANAL anastomosis (IPAA) is not associated with histological fibrosis: A Case control study. Int. J. Surg., 65 (2019), pp. 80-85.

25. B. Ruder, R. Atreya, C. Becker. Tumour necrosis factor alpha in intestinal homeostasis and gut related diseases. Int. J. Mol. Sci., 20 (8) (2019), p. 1887.

26. X. Huang, S. Qin, Y. Liu, L. Tao, H. Jiang. Associations of tumor necrosis factor-α polymorphisms with the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Biosci. Rep., 39 (1) (2019). BSR20181750.

27. T. Iida, Y. Yokoyama, K. Wagatsuma, D. Hirayama, H. Nakase. Impact of autophagy of innate immune cells on inflammatory bowel disease. Cells, 8 (1) (2019), p. 7.

28. D.P. Venegas, K. Marjorie, G. Landskron, M.J. González, R. Quera, et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol., 10 (2019), p. 277.

29. K.A. Shaw, D.J. Cutler, D. Okou, A. Dodd, B.J. Aronow, et al. Genetic variants and pathways implicated in a pediatric inflammatory bowel disease cohort. Genes Immun., 20 (2) (2019), p. 131.

30. Y. Tian, E. Kharazmi, K. Sundquist, J. Sundquist, H. Brenner, et al. Familial colorectal cancer risk in half siblings and siblings: nationwide cohort study. BMJ, 364 (2019), p. l803.

31. I. Laish, J. Mizrahi, T. Naftali, F.M. Konikoff. Diabetes mellitus and age are risk factors of interval Colon Cancer: a case-control study. Dig. Dis., 7 (2019), pp. 1-6.

32. B.N. Limketkai, Z. Iheozor‐Ejiofor, T. Gjuladin‐Hellon, A. Parian, L.E. Matarese, et al. Dietary interventions for induction and maintenance of remission in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst. Rev., 2 (2019). CD012839.

33. J.H. deVries, M. Dijkhuizen, P. Tap, B.J. Witteman. Patient’s dietary beliefs and behaviours in inflammatory bowel disease. Dig. Dis., 37 (2) (2019), pp. 131-139.

34. M. Chiba, K. Nakane, M. Komatsu. Westernized diet is the most ubiquitous environmental factor in inflammatory bowel disease. Perm J., 23 (2019), pp. 18-107.

35. K. Thanikachalam, G. Khan. Colorectal cancer and nutrition. Nutrients, 11 (1) (2019), p. 164.

36. K.E. Bradbury, N. Murphy, T.J. Key. Diet and colorectal cancer in UK Biobank: a prospective study. Int. J. Epidemiol. (2019), p. 17.

37. D. Ayers, H. Boughanem, M. Macías-González. Epigenetic influences in the obesity/colorectal cancer axis: a novel theragnostic avenue. J. Oncol. (2019), Article 7406078.

38. C.R. Marinac, B.M. Birmann. Rising cancer incidence in younger adults: is obesity to blame? Lancet Public Health, 4 (3) (2019), pp. e119-20.

39. P.H. Liu, K. Wu, K. Ng, A.G. Zauber, L.H. Nguyen, et al. Association of obesity with risk of early-onset colorectal cancer among women. JAMA Oncol., 5 (1) (2019), pp. 37-44.

40. J. Kountouras, M. Doulberis, S.A. Polyzos, P. Katsinelos. Metabolic syndrome components including high abdominal obesity and sarcopenia in patients with inflammatory bowel disease. Ann. Gastroenterol., 32 (2) (2019), p. 214.

41. O.H. Nielsen, T.I. Hansen, J.M. Gubatan, K.B. Jensen, L. Rejnmark. Managing vitamin D deficiency in inflammatory bowel disease. Frontline Gastroenterol., 0 (2019), pp. 1-7.

42. S.W. Park, T.J. Kim, J.Y. Lee, E.R. Kim, S.N. Hong, D.K. Chang, M. Yang, S. Kim, M.H. Shin, Y.H. Kim. Comorbid immune-mediated diseases in inflammatory bowel disease: a nation-wide population-based study. Aliment. Pharmacol. Ther., 49 (2) (2019), pp. 165-172.

43. Q. Li, Q. Shan, X. Sang, R. Zhu, X. Chen, G. Cao. Total glycosides of peony protects against inflammatory bowel disease by regulating IL-23/IL-17 Axis and Th17/Treg balance.Am. J. Chin. Med. (2019), pp. 1-25.

Похожие статьи

shares