Цитокины при воспалительных заболеваниях кишечника

Цитокины при воспалительных заболеваниях кишечника4

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Цитокиновая сеть – модульный подход
2. Борьба с незваными гостями и наведение порядка – цитокины в регуляции фагоцитов
3. Балансировка Т-клеточных ответов
4. В-клетки при ВЗК — всё-таки недооценены?
5. Цитокин-опосредованная регуляция резидентных клеток ткани
6. Терапевтические эффекты цитокиновой модуляции
7. Выводы


Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), а именно болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК), вызывают значительное бремя заболеваний в современной цивилизации. С тех пор как 20 лет назад была введена анти-ФНО-направленная терапия, цитокины привлекли большое внимание учёных. Позднее, несколько цитокин-направленных терапий были внедрены в клиническое лечение этих заболеваний.

Прогресс исследований последних лет подчёркивает важность как миелоидных, так и лимфоидных элементов иммунной системы в патогенезе ВЗК и их цитокин-опосредованном взаимодействии.

Концептуальные рамки цитокиновой сети слизистой оболочки за эти годы сместились от дихотомии Т-хелперов (Th) (Th1/Th2) к эффекторному / регуляторному балансу Т-клеток. Тем не менее, в настоящее время всё большее признание получают подходы, связанные с влиянием на миелоидные клетки лимфоцитов, а именно IL-12 и IL-23.


Анти-IL-12p40 агенты, такие как устекинумаб, революционно изменили подход к лечению больных, в то время как анти-IL23p19-направленные подходы находятся на грани большого успеха.

В настоящем обзоре представлен модульный подход к пониманию цитокиновой сети в контексте патогенеза ВЗК с особым акцентом на результаты научных исследований, опубликованные начиная с 2017 года.

Цитокиновая сеть – модульный подход

1. Цитокиновая сеть – модульный подход

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК) характеризуются воспалением кишечника, которое не может самопроизвольно разрешиться в должное время. Они характеризуются отчётливыми фазами заболевания, а именно обострениями с повышением тяжести заболевания, хронической активностью и фазами клинической ремиссии.

В последние годы проводится всё большее число транскриптомных исследований. Эти исследования позволили значительно улучшить характеристику цитокинового микроокружения внутри воспалённой ткани.


Следует отметить, несколько цитокинов последовательно повышаются в воспалённой ткани при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Это явление наблюдается как при НЯК, так и при болезни Крона.

В скрупулёзной попытке мета-анализа многочисленных наборов данных транскриптомов образцов тканей ВЗК, West и его коллеги составили список особенно регулируемых цитокинов в этих образцах тканей. Результаты его работы заложили основу для настоящего обзора (Таблица 1).

В этой таблице представлено большое количество цитокинов, которые аналогичным образом регулируются в обоих известных разновидностях ВЗК, таких как болезнь Крона и НЯК.

Однако, некоторые цитокины избирательно регулируются только либо при болезни Крона, либо только при НЯК. Удивительно, анализ научных исследований показывает, что в опубликованных транскриптомных исследованиях большое количество цитокинов существенно не регулируется, включая известные цитокины, роли которых в прошлом уделялось большое внимание (табл. 1).

Отсутствие регуляции в воспалённой ткани не исключает важной роли этих цитокинов в патогенезе ВЗК, особенно учитывая, что цитокины могут действовать в локальных иммунных компартментах, не поддающихся эндоскопическому отбору. В этом обзоре мы сосредоточимся на цитокинах, регулируемых локально внутри воспалённой слизистой оболочки.


Таблица 1 – Цитокины, которые регулируются в воспалённой слизистой оболочке больных, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника

Болезнь Крона:

ЦитокинФункцияТип
ВЗК
Против
здорового
контроля
[lоg2]
OSMХемоаттракция, опосредованная
стромальными клетками,
и задержка нейтрофилов,
моноцитов и Т-клеток в тканях
БК/НЯК4,130
CSF3Повышение выживаемости
тканевых нейтрофилов
БК3,795
IL1BКостимуляция
в воспалительной микросреде
БК/НЯК3,468
IL1AКостимуляция
в воспалительной микросреде
БК/НЯК2,392
IL6Местное и системное воспаление,
разрастание (пролифирация)
эпителиальных клеток,
активация Т-клеток
БК/НЯК2,266
IL27Сдвиг с Th17 на Th1-опосредованное
воспаление
БК2,040
IFNGАктивация клеточного иммунитетаБК/НЯК1,901
IL11Регулирование фиброза
стромальными клетками
БК1,688
CSF2Стимуляция нейтрофилов
/ моноцитов
БК1,571
IL26Антимикробная активностьБК/НЯК1,427
IL22Увеличивает пролиферацию
и производство антимикробных
пептидов эпителия
БК1,076
TNFSF13Гомеостаз и дифференцировка
В-клеток
БК/НЯК0,985
IL17AЭкстренный гранулопоэзБК/НЯК0,984
TNFПродвигает белки острой фазыБК/НЯК0,962
IL12ATh1 дифференциацияБК0,960
IL17FАналогичен IL17A,
но менее эффективен
БК0,844
TGFB2Иммунная регуляция,
подавляет пролиферацию
БК/НЯК0,601
IL33Алармин, ремоделирование тканей,
гиперплазия бокаловидных клеток,
экспансия (расширение) Treg
БК/НЯК0,571
EBI3Сдвиг с Th17 на Th1-опосредованное
воспаление
БК/НЯК0,541
TGFB3Иммунная регуляция,
подавление пролиферации
БК/НЯК0,518
TGFB1Иммунная регуляция,
подавление пролиферации
БК/НЯК0,363
LIFПоддержание стволовых клеток
и дифференциация клеток
БК/НЯК0,348
CSF1Стимуляция моноцитовБК/НЯК0,318
IL15Гомеостаз Т-клетокБК0,299
IL32Дифференциация моноцитов, гибель
клеток, вызванная активацией
БК−0,462
IL21Дифференцировка Th17, гомеостаз
В-клеток
БК−0,654
TSLPАктивация антигенпрезентирующих
клеток
БК−0,674

Неспецифический язвенный колит:

ЦитокинФункцияТип
ВЗК
Против
здорового
контроля
[lоg2]
IL1BКостимуляция в воспалительной
микросреде
БК/НЯК3,619
IL1AКостимуляция в воспалительной
микросреде
БК/НЯК2,309
IL6Местное и системное воспаление,
разрастание (пролифирация)
эпителиальных клеток,
активация Т-клеток
БК/НЯК1,938
IL33Алармин, ремоделирование тканей,
гиперплазия бокаловидных клеток,
экспансия (расширение) Treg
БК/НЯК1,699
OSMХемоаттракция, опосредованная
стромальными клетками,
и задержка нейтрофилов,
моноцитов и Т-клеток в тканях
БК/НЯК1,432
TGFB1Иммунная регуляция,
подавление пролиферации
БК/НЯК1,207
TGFB2Иммунная регуляция,
подавление пролиферации
БК/НЯК0,975
IFNGАктивация клеточного
иммунитета
БК/НЯК0,906
TGFB3Иммунная регуляция,
подавление пролиферации
БК/НЯК0,826
TNFПродвигает белки острой фазыБК/НЯК0,735
TL1AСовместная стимуляция IFNGНЯК0,637
LIFПоддержание стволовых клеток
и дифференциация клеток
БК/НЯК0,634
IL17AЭкстренный гранулопоэзБК/НЯК0,555
IL23AРегуляция ответов,
опосредованных Th17 и IL-22
НЯК0,514
IL16ХемоаттракцияНЯК0,485
CSF1Стимуляция моноцитовБК/НЯК0,483
EBI3В составе IL-27 и IL-35БК/НЯК0,460
IL34Рост и развитие миелоидных
клеток
НЯК0,424
TNFSF13Гомеостаз и дифференцировка
В-клеток
БК/НЯК0,349
IL26Антимикробная активностьБК/НЯК0,242
IL29Способствует противовирусным
функциям эпителия
НЯК−0,208
IL2Размножение и выживаемость
Т-клеток
НЯК−0,221
IL37Подавляет врождённый иммунитетНЯК−0,467
Цитокины, которые в значительной степени не регулируются в биоптатах слизистой оболочки при воспалительных заболеваниях кишечника:
IFNA1, IFNB1, IFNE, IFNK, IFNW1, IL10, IL12B, IL13, IL17B, IL17C, IL17D, IL18, IL19, IL20, IL24, IL25, IL28A, IL28B, IL3, IL31, IL36A, IL36B, IL36 G, IL4, IL5, IL7, IL9, LTA, LTB.
 
CSF — колониестимулирующий фактор;
EBI — индуцированный вирусом Эбштейна-Барра ген;
IFN – интерферон;
IL – интерлейкин (ИЛ);
LIF — индуцирующий лейкоз фактор;
LT – лимфотоксин;
OSM — онкостатин М;
TGF — трансформирующий фактор роста;
TL1A — ФНО-подобный цитокин 1A;
TNF — фактор некроза опухоли (ФНО);
TNFSF — член суперсемейства ФНО;
TSLP — тимический стромальный лимфопоэтин.


Далее мы сгруппировали регулируемые цитокины и поместили их в контекст воспалительной реакции при ВЗК в модели, сравнимой с олимпийскими кольцами, накладывающимися друг на друга и сцепляющимися друг с другом (рис. 1).

Как известно, любые попытки упростить сложные взаимодействия и плейотропные эффекты цитокинов таким образом неизбежно будут редуктивными, но мы считаем, что это позволит лучше понять конкретные элементы патогенеза ВЗК значимым образом, повышая интерес к дальнейшим исследованиям.
Цитокиновая сеть при воспалительных заболеваниях кишечника
Рисунок 1 – Цитокиновая сеть при воспалительных заболеваниях кишечника
Цитокины при воспалительных заболеваниях кишечника выполняют различные задачи. При этом, они могут быть сгруппированы в модули, которые связаны с фагоцитами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и плазматическими клетками, а также регуляторами эпителия и микробиоты, и стромальными клетками. Эти цитокиновые сети сцепляются друг с другом, демонстрируют перекрытие, и даже могут быть отсортированы по нескольким модулям, символизируемым олимпийскими кольцами.
Цитокины в регуляции фагоцитов при воспалительных заболеваниях кишечника

2. Борьба с незваными гостями и наведение порядка – цитокины в регуляции фагоцитов

Воспалительные заболевания кишечника характеризуются нарушениями в эпителиальной выстилке определённых участков кишечника. Несаморазрешающееся повреждение слизистой оболочки, возможно, является наиболее заметной особенностью ВЗК.

В большинстве случаев инициирующий триггер повреждения у отдельно взятого пациента неизвестен. Он может включать инфекционные агенты (Yersinia, Campylobacter, адгезивно-инвазивная кишечная палочка (AIEC), кишечные вирусы), химические вещества (например, нестероидные противовоспалительные препараты) или метаболический дисбаланс, возможно вызванный дисбактериозом, опосредованным неправильным питанием.

У пациента инфекционные агенты обычно исключаются микробиологическим тестированием, а затем используются иммуномодулирующие подходы, руководствуясь гипотезой о том, что неудачное разрешение воспаления вызвано повреждающим ткани (ауто)воспалением, возможно, поддержанным нарушением толерантности к комменсальным микроорганизмам или аутологичными сигналами повреждения тканей.


В этом начальном модуле мы фокусируемся на миелоидных клетках, которые сначала просят бороться с захватчиками, облегчают временную реституцию эпителия, а затем ставят задачу очистить беспорядок воспалительной «войной».

Когда слизистая оболочка подвергается атаке и эпителий нарушается, нейтрофилы переходят в новую фазу. Они могут фагоцитировать отдельные микроорганизмы и, таким образом, особенно приспособлены для борьбы с внеклеточными бактериями и грибами.

С другой стороны, они способны образовывать нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ), которые иммобилизуют крупные патогены, инструктируют дополнительные факторы и тем самым обеспечивают локализованный лизис.

Было показано, что интерлейкин-26 (IL-26) оказывает прямое антимикробное действие и связывает внеклеточную ДНК. Кроме того, нейтрофилы играют решающую роль в обнаружении повреждённых клеток.

Клеточный стресс в процессе воспаления может привести к сборке инфламмасом и продукции Il-1β или IL-18. Гибель клеток может привести к выбросу ядерного алармина (alarmin) IL-1α. Эти цитокины индуцируют нейтрофильную воспалительную реакцию.


Вторгающиеся нейтрофилы будут способствовать перевариванию «тканевого мусора», частично опосредованного нейтрофильными сериновыми протеазами.

Дополнительные цитокины, повышенные в воспалённой ткани больных ВЗК, связаны с нейтрофилами и помогают в комплексной регуляции этого клеточного компонента.

Известно, что колониестимулирующие факторы (КСФ), такие как Csf2 и Csf3, распространяют активность нейтрофилов и поддерживают пролиферацию и выживание.

IL-17A и IL-17F могут сигнализировать через один и тот же рецептор, при этом, избыточные эффекты обоих цитокинов были обнаружены в воспалённой толстой кишке.

Ось IL-23-IL-17A-CSF3 была определена как решающая предпосылка для определения дополнительной потребности в нейтрофилах при остром воспалении за счёт достижения экстренного гранулопоэза в костном мозге.


Неразрешающееся повреждение эпителия при ВЗК требует постоянного обновления популяции гранулоцитов внутри воспалённой кишечной ткани, что объясняет локализованную и последовательную регуляцию этих медиаторов.

Действие нейтрофилов оставляет после себя большое количество внеклеточного «мусора», состоящего из нейтрофильных внеклеточных ловушек, некротических и апоптотических клеток.

Из-за пищеварительного, а иногда и суицидного действия нейтрофилов, нанесённый ущерб может быть даже больше, чем исходное повреждение ткани.

Переваривание нейтрофилами, однако, облегчает удаление мусора «профессиональными» фагоцитами, моноцитами и макрофагами, а также помогает различить участки обширного повреждения от участков ткани, которые могут пережить острую воспалительную вспышку.

Фагоцитоз патогенов или клеточного мусора — задача не из простых. Дефектный клиринг клеточного мусора был связан с иммунно-опосредованными заболеваниями, особенно системной красной волчанкой.

Успешному фагоцитозу клеточного мусора или микроорганизмов, таких как микобактерии, может способствовать интерферон-γ (IFNy). IL-12, полученный из дендритных клеток, и последовательная дифференцировка Т-хелперных клеток 1 могут управлять созреванием фагосом посредством IFNγ.


Ядра наиболее трудно перевариваются. Вмешательство агентов фактора некроза опухоли (ФНО) в активность фагоцитов приводит к развитию антиядерных антител примерно у 50% всех пациентов, но лишь в редких случаях способствует вызванной лекарствами красной волчанке.

В гомеостатических условиях тканевые макрофаги с иммунорегуляторными свойствами заселяют слизистую оболочку кишечника в небольшом количестве.

При воспалительных состояниях воспалительные моноциты Ly6Chi рекрутируются в большом количестве из циркуляции CCR2-зависимым образом.

Как IL-34, так и CSF1 важны для дифференцировки моноцитов и макрофагов. Воспалительные моноциты фагоцитируют, а также легко реагируют на молекулярные паттерны, связанные с повреждением через Toll-подобные рецептор-опосредованные сигналы, и вносят свой вклад в провоспалительную среду внутри воспалённой слизистой оболочки.

Они реагируют на GM-CSF, и этот цитокин направляет патогенную экспрессию, поддерживая воспаление и заметно расширяя иммунопатологическое повреждение тканей. Они также являются важными продуцентами ФНО, который является наиболее важной мишенью в клиническом лечении ВЗК.

Аутокринная или паракринная сигнализация ФНО в популяции моноцитов является решающим фактором развития этого типа клеток. Было продемонстрировано, что IL-32 усиливает продукцию ФНО.

Миелоидное воспаление дополнительно характеризуется повышенным уровнем IL-6, который поддерживает врождённую иммунную функцию STAT3-зависимым образом, но при этом оказывает сильное влияние на тканерезистентные клетки и лимфоциты.

При разрешающемся остром воспалении моноциты обязаны дифференцироваться, чтобы стать зрелыми F4/80hi CX3CR1hi MHCII+ макрофагами с иммунорегуляторными свойствами.

Этот процесс созревания сопровождается изменениями воспалительной сигнализации макрофагов. Наиболее заметно, как IL-10 понижает чувствительность моноцитов к лигандам TLR.

Дефекты в IL-10-опосредованной иммунной регуляции, наблюдаемые у мышей с дефицитом IL-10, STAT3ΔLysM или Il-10RAΔCX3CR1, не регулируют моноцитарное воспаление и приводят к спонтанному энтероколиту Т-клеточно-зависимым образом.

IL-37 (IL1F7), член семейства цитокинов IL-1, также был предложен для выполнения иммунорегуляторных задач частично, путём связывания IL-18BP и, таким образом, ингибирования IL-18-опосредованной сигнализации.

Балансировка Т-клеточных ответов при ВЗК

3. Балансировка Т-клеточных ответов

Очистка «беспорядка», вызванного избыточным повреждением тканей, постоянно направляется антигенпрезентирующими дендритными клетками и лимфоцитами. Как только мононуклеарные фагоциты переваривают антиген, они становятся антигенпрезентирующими клетками.

Поверхностная экспрессия CD11b, CD11c и CD103 различает функционально независимые подмножества дендритных клеток, способных определять соответствующий Т-клеточный ответ.

В иммунологическом синапсе между APC и микросредой Т-клетки состояние клеточной активации определяет, как интерпретировать фаголизосомные пептиды, которые представлены CD4+ Т-хелперным клеткам через MHCII.


Природа и регуляция этого взаимодействия APC-Т-клеток определяет дифференцировку Т-хелперных (Th) клеток в различные подтипы, характеризующиеся дифференциальными профилями экспрессии цитокинов (Th1, Th1/17, Th17, Th2, Th9).

В то время как Th1-клетки лучше всего приспособлены для борьбы с внутриклеточными бактериями и некоторыми простейшими, Th2-клетки участвуют в иммунитете к гельминтам и паразитам.

Th17-клетки тесно связаны с реакциями нейтрофилов, а также индуцируются в контексте распознавания инфицированных апоптотических клеток.


Если дифференцировка Th1 и Th2 была признана взаимоисключающей, то дифференцировка Th1 и Th17 характеризуется пластичностью. Кроме того, Т-хелперные клетки проявляют пластичность в отношении эффекторных или регуляторных функций.

Цитокиновая среда определяет решения внутри иммунологического синапса. В то время как вовлечение TCR в присутствии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) индуцирует Т-регуляторные клетки, способные подавлять Т-клеточный опосредованный колит, совместное присутствие TGF-β и IL-6 индуцирует провоспалительные Th17-клетки через IL-21.

Было показано, что димерный цитокин IL-27, состоящий из IL-27p28 и EBI-3, нарушает баланс дифференцировки Т-хелперов. Тогда как IL-27 блокирует дифференцировку Th17 и индуцибельные Т-регуляторные клетки, он также облегчает развитие Th1-клеток.

IL-2 способствует образованию Т-регуляторных клеток, но сдерживает развитие Th17. IL-33 также поддерживает функцию Т-регуляторных клеток в толстой кишке, тогда как IL-23 снижает чувствительность Т-клеток к IL-33.

Эффекторные Т-клетки отвечают на стимуляцию TL1A с рецептором 3 домена смерти (DR3), составляющим рецептор, кодируемый геном TNFRSF25.

DR3 также экспрессируется регуляторными лимфоцитами (Treg), которые пролиферируют в ответ на TL1A. Однако стимуляция TL1A может изменить супрессивную функцию Treg, особенно в условиях острого воспаления.


Функциональная экспрессия DR3 также была продемонстрирована во врождённых лимфоидных клетках (ILCs): TL1A усиливал секрецию IL-22 и CSF2 ILC3.

Антитело-опосредованная блокада TL1A значительно улучшала течение хронического колита у мышей, вызванного декстран-сульфатом натрия (модель DSS-колита).

Известно, что IL-15 поддерживает пролиферацию Т-клеток и особенно важен для гомеостаза популяций интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ). IL-15 может индуцировать транскрипционный фактор T-bet и таким образом регулировать поддержание ИЭЛ.

При отсутствии IL-15 тяжесть DSS-индуцированного колита снижается. Менее известна роль IL-16. Было показано, что IL-16 связывает CD4 и индуцирует хемоаттракцию CD4+ клеток, включая эозинофилы.


Анти-IL-16 снижал тяжесть заболевания в модели колита, индуцированной 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS).

Индуцирующий лейкоз фактор (LIF) вырабатывается кишечным эпителием в ответ на дисбиоз и ингибирует Th17-клетки статин-зависимым образом. Введение LIF снижало тяжесть заболевания при DSS-индуцированном колите.

В-клетки при ВЗК - всё-таки недооценены

4. В-клетки при ВЗК — всё-таки недооценены?

Существует достаточно доказательств того, что В-клетки и плазматические клетки также активируются в ходе ВЗК.

Различные профили (ауто)антител ассоциированы как с болезнью Крона, так и с неспецифическим язвенным колитом. В то время как пациенты, страдающие болезнью Крона, регулярно демонстрируют антитела против Saccharomyces cerevisae (ASCA), пациенты с НЯК часто демонстрируют антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), которые иногда нацелены на антигены, отличные от антигенов, ассоциированных с васкулитом.

Базальный плазмоцитоз является общим признаком диагностической ценности при гистопатологическом анализе образцов тканей ВЗК. Однако патогенный вклад плазматических клеток и В-клеток в ВЗК должным образом не доказан. Фактически спасительное лечение ритуксимабом, истощая таким образом CD20+ В-клетки, усугубляло клиническое течение язвенного колита.

В последние годы более подробно изучены Т-фолликулярные хелперы, участвующие в реакции герминального центра. Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) может стимулировать микроокружение, в котором дендритные клетки индуцируют IL-21 и ФНО, продуцирующие Т-фолликулярные хелперы через лиганд OX40.

IL-21 стимулирует дифференцировку плазматических клеток, а отсутствие IL-21R усугубляет DSS-индуцированный колит. Снижение Т-фолликулярных хелперных клеток в Пейеровских пластырях мышей Atf3ΔCD4 сопровождалось отсутствием соответствующих IgA-реакций слизистой оболочки и усугубляло течение DSS-индуцированного колита.

Неожиданно было показано, что ось IL-23-Th17 регулирует β-галактозид α2,6-сиалилтрансферазу 1 во вновь дифференцирующихся продуцирующих антитела клетках и, таким образом, определяет профиль гликозилирования и активность иммуноглобулина G.

TNFSF13 / APRIL также слегка повышается в воспалённой слизистой оболочке кишечника и важен для выживаемости плазматического бласта и переключения класса иммуноглобулинов.

Цитокин-опосредованная регуляция резидентных клеток ткани

5. Цитокин-опосредованная регуляция резидентных клеток ткани

Одной из тем, получающих повышенное внимание в последние годы, является открытие и терапевтическая модуляция кишечно-специфических иммунных механизмов.

Кроме того, всё большую популярность приобретает представление о том, что далеко не только собственные иммунные клетки способствуют воспалению кишечника.

Большое количество цитокинов либо продуцируется тканевыми резидентными клетками, включая эпителиальные клетки или мезенхимальные стромальные клетки, либо является их мишенью.

Эти взаимодействия формируют выживаемость и пролиферацию эпителия, индуцируют и регулируют продукцию эпителиальными клетками антимикробных эффекторных белков, способствуют восстановлению эпителиального слоя и соответствующую реконструкцию стромального внеклеточного матрикса внутри слизистой оболочки кишечника.

Эпителиальный слой состоит из различных типов клеток, включая секреторные бокаловидные клетки или абсорбирующие энтероциты, а также Панет-клетки, Tuft-клетки или энтероэндокринные клетки.

Tuft-клетки были вовлечены в иммунный ответ против гельминтов. Панет-клетки обладают защитными свойствами стволовых клеток и могут высвобождать антимикробные пептиды, например, в ответ на IFNy.

Mahapatro и коллеги показали, что цитокины, особенно IL-33, влияют на регуляцию дифференцировки эпителия в сторону секреторной или абсорбционной линии. Трансгенная экспрессия IL-33, обычно продуцируемая стромальными клетками кишечника, способствует дифференцировке клеток секреторной линии и индуцирует гиперплазию бокаловидных клеток частично через врождённый, секретируемый лимфоидными клетками IL-13.


Другим цитокином, которому в последние годы уделяется большое внимание, является интерлейкин-22. Роль IL-22 в воспалении кишечника до сих пор остаётся спорной.

С одной стороны, IL-22 оказывает явное защитное действие при инфекционном колите, индуцированном присоединением / стиранием патогенов, например Citrobacter rodentium, регулируя эпителиальную продукцию антимикробных пептидов через STAT3. Кроме того, IL-22 обеспечивает регенерацию эпителия после острого повреждения слизистой оболочки физическими и химическими триггерами.

IL-22 обеспечивает дополнительную защиту от Т-клеточно-опосредованной передачи колита, а также удаление ингибирующего IL-22 связывающего белка.

С другой стороны, мыши IL-10RAΔCX3CR1, склонные к спонтанному колиту, демонстрируют пагубный патогенный IL-22-опосредованный ответ. Соответственно, анти-CD40-индуцированный колит усугублялся IL-22.

Интересное исследование дало новый поворот роли IL-22-опосредованных эпителиальных иммунных реакций. В этом исследовании мыши с дефицитом IL-22RA были предрасположены к летальной инфекции Citrobacter rodentium. Это произошло из-за повышенной транслокации Enterococcus faecalis и поддавалось лечению антибиотиками.

Согласно предложенной модели, IL-22 индуцировал фукозилирование олигосахаридов и способствовал колонизационной резистентности, поддерживая полезные анаэробные комменсалы.


Это подчёркивает, что изучение функциональной роли цитокинов в различных моделях следует рассматривать в концептуальных рамках, которые включают кишечную микробиоту в качестве центрального элемента.

Иммунная регуляция с помощью цитокин-направленной терапии при клиническом уходе за пациентами должна учитывать потенциальное присутствие патобионтов.

Множественные цитокины преимущественно нацелены на стромальные клетки воспалённой слизистой оболочки при ВЗК. IL-11 и Онкостатин М (OSM) существенно регулируют адаптацию компартмента стромальных клеток к воспалению.


Альфа-рецептор IL-11 наиболее высоко экспрессируется в компартменте стромальных клеток и существенно поддерживает про-фибротические эффекты PDGF и TGF-β.

Интересно, что трансгенная экспрессия только IL-11 индуцировала жидкий стул, воспаление кишечника и фиброз у мышей. С другой стороны, рекомбинантный IL-11 безопасен для введения людям, но при этом сообщалось о весьма скромных эффектах в индуцировании ремиссии при активной болезни Крона.

Онкостатин М сигнализирует через рецептор, состоящий из gp130 и OSMR. OSMR значительно экспрессируется популяцией CD45–EpCAM–CD31– стромальных клеток и индуцирует экспрессию IL‐6, ICAM1 и различных хемокинов (например, CXCL9, CXCL10, CXCL11) в кишечнике.

Дефицит OSM-индуцированной сигнализации был связан со снижением тяжести Helicobacter hepaticus / анти-IL10R — индуцированного колита, вовлекающего патогенный иммунный ответ, вызванный этим цитокином в этой анти-ФНО-резистентной модели.

Терапевтические эффекты цитокиновой модуляции при воспалительных заболеваниях кишечника

6. Терапевтические эффекты цитокиновой модуляции

Для оценки цитокинового лечения ВЗК было проведено несколько клинических исследований. В прошлом, сортируя цитокины довольно дихотомическим образом по их провоспалительным и регуляторным свойствам, пациентам вводили рекомбинантные регуляторные цитокины, тогда как предполагаемые провоспалительные цитокины блокировались антителами.

С одной стороны, эта стратегия обеспечила подавляющий клинический и коммерческий успех в случае анти-ФНО-направленных препаратов (адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб и инфликсимаб).

С другой стороны, исследования с использованием Ifnβ или IL-11 не были успешными. Блокирование предполагаемых Т-эффекторных цитокинов, таких как IFNy (фонтолизумаб) или IL-17A (секукинумаб), не показало клинической эффективности при ВЗК.

Блокада IL-17A фактически ухудшала исход заболевания, в то время как успешное применение этих препаратов возможно при других хронических воспалительных заболеваниях.

Восходящая блокада дифференцировки как Th1, так и Th17 клеток анти-IL12p40, ингибирующая как IL-12, так и IL-23, была успешной и заметно расширила терапевтические возможности как при болезни Крона, так и при язвенном колите.

Всё больше и больше доказательств в пользу того, что ингибирование IL-23, по-видимому, ответственно за клинический успех устекинумаба. Проводятся многочисленные исследования с использованием антител, которые специфически атакуют вторую субъединицу IL-23, а именно IL-23p19 (рисанкизумаб, гуселькумаб, тилдракизумаб, мирикизумаб, бразикумаб / MEDI2070).

Более высокие концентрации IL22 в сыворотке крови, как нисходящий намёк на действие IL-23, были связаны с большей вероятностью ответа на MEDI2070 по сравнению с плацебо.

Таким образом, на сегодняшний день молекулы, выбирающие анти-IL23p19-направленный подход, считаются наиболее перспективными кандидатами для внедрения в клиническую практику в ближайшем будущем.

Недавнее дополнение к терапевтическому арсеналу для лечения ВЗК основано на обосновании блокирования сразу нескольких провоспалительных медиаторов.

Тофацитиниб блокирует действие нескольких цитокинов, преимущественно ингибируя JAK1 и JAK3. Он показал многообещающую клиническую активность, особенно при умеренном и тяжёлом язвенном колите.

Будучи небольшой молекулой, вводимой перорально, он обладает потенциалом для сокращения посещений центров ВЗК и повышения комфорта пациентов.

Однако лекарственная безопасность тофацитиниба остаётся проблемой, а именно, повышенная частота вирусных инфекций. К примеру, инфекция опоясывающего лишая, особенно в сочетании с глюкокортикоидами была замечена у пациентов, принимающих тофацитиниб.

Кроме того, было отмечено потенциально связанное с дозировкой тофацитиниба увеличение тромботических событий, что потребовало дальнейших исследований.

Другой новой терапевтической мишенью является передача сигналов рецептора IL-36. IL-36α, β и γ являются частью семейства цитокинов IL-1. Мыши с дефектным рецептором IL-36 были изучены независимыми группами. Хотя эти исследования дали противоречивые фенотипы в независимых животных объектах, появилось новое обоснование для нацеливания на это направление, а именно, на ингибирование про-фибротических путей при ВЗК.

В недавнем докладе Scheibe и коллег, было отмечено, что мыши с дефектным IL-36R демонстрируют меньший фиброз при хроническом DSS-индуцированном колите, что подтверждается аналогичными результатами с использованием анти-IL-36R-направленных антител. В случае успешной клинической разработки таких препаратов, как спесолимаб, это был бы первый в линии подход к ограничению стриктурирующего ВЗК фармацевтически.

Антитела против IL23p19 почти наверняка являются следующими в очереди, чтобы принести клиническую пользу пациентам, страдающим ВЗК

7. Выводы

Многие исследования надеялись раскрыть следующий цитокин с терапевтическим потенциалом в контексте воспалительных заболеваний кишечника.

За последние несколько лет мы стали свидетелями постоянно растущего числа публикаций, посвящённых расшифровке молекулярных и системных взаимосвязей этих медиаторов воспаления.

Простота измерения концентраций цитокинов методом ИФА в различных биологических образцах привела к появлению подавляющего числа данных, которые иногда нелегко согласовать друг с другом.

Однако, продолжающиеся исследования в этой области принесли значительные улучшения пациентам с ВЗК, а именно связанные с открытием антител против ФНО и IL12p40.

Антитела против IL23p19 почти наверняка являются следующими в очереди, чтобы принести клиническую пользу пациентам, страдающим ВЗК.

Но какие новые цели появляются на горизонте ВЗК за пределами IL-23? Заканчиваются ли цитокин-ориентированные подходы? На эти вопросы мы получим ответы в ближайшем будущем.

За последние несколько лет генетики лишь изредка выявляли новые цитокины. Последние дополнения в основном ограничиваются идентификацией новых пар гетеродимерных цитокинов.

Действительно, альтернативные подходы были успешны в клинических исследованиях, нацеленных на самонаведение иммунных клеток, а не на отдельные цитокины.

Вместо того чтобы надеяться на следующую «волшебную пулю», необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять и, возможно, повысить реакцию пациентов на существующие методы лечения.

Новые подходы должны выявить факторы, ограничивающие терапевтическую эффективность биологических препаратов, а также должны учитывать индивидуальную экосистему кишечника.

Литература

1. N.R. West, A.N. Hegazy, B.M.J. Owens, S.J. Bullers, B. Linggi, S. Buonocore, M. Coccia, D. Gortz, S. This, K. Stockenhuber, J. Pott, M. Friedrich, G. Ryzhakov, F. Baribaud, C. Brodmerkel, C. Cieluch, N. Rahman, G. Muller-Newen, R.J. Owens, A.A. Kuhl, K.J. Maloy, S.E. Plevy, Oxford IBDCI, S. Keshav, S.P.L. Travis, F.O. Powrie. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease. Nat. Med., 23 (5) (2017), pp. 579-589

2. M.G. Kiernan, J.C. Coffey, K. McDermott, P.D. Cotter, R. Cabrera-Rubio, P.A. Kiely, C.P. Dunne. The human mesenteric lymph node microbiome differentiates between Crohn’s disease and ulcerative colitis. J. Crohns Colitis., 13 (1) (2019), pp. 58-66.

3. A.N. Ananthakrishnan, C.N. Bernstein, D. Iliopoulos, A. Macpherson, M.F. Neurath, R.A.R. Ali, S.R. Vavricka, C. Fiocchi. Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., 15 (1) (2018), pp. 39-49.

4. B.O. Schroeder, G.M.H. Birchenough, S. M, L. Arike, M.E.V. Johansson, H. G.C, F. Backhed. Bifidobacteria or Fiber Protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe, 23 (1) (2018), pp. 27-40.

5. M.F. Neurath, M. Leppkes. Resolution of ulcerative colitis. Semin. Immunopathol., 41 (6) (2019), pp. 747-756.

6. V. Larochette, C. Miot, C. Poli, E. Beaumont, P. Roingeard, H. Fickenscher, P. Jeannin, Y. Delneste. IL-26, A cytokine with roles in extracellular DNA-Induced inflammation and microbial defense. Front. Immunol., 10 (2019), p. 204.

7. R. Hatano, T. Itoh, H. Otsuka, S. Okamoto, E. Komiya, S. Iwata, T.M. Aune, N.H. Dang, K. Kuwahara-Arai, K. Ohnuma, C. Morimoto. Characterization of novel anti-IL-26 neutralizing monoclonal antibodies for the treatment of inflammatory diseases including psoriasis. MAbs., 11 (8) (2019), pp. 1428-1442.

8. J. Westman, S. Grinstein, P.E. Marques. Phagocytosis of necrotic debris at sites of injury and inflammation. Front. Immunol., 10 (2019), p. 3030.

9. M. Phillipson, P. Kubes. The healing power of neutrophils. Trends Immunol., 40 (7) (2019), pp. 635-647.

10. W. Lin, D. Xu, C.D. Austin, P. Caplazi, K. Senger, Y. Sun, S. Jeet, J. Young, D. Delarosa, E. Suto, Z. Huang, J. Zhang, D. Yan, C. Corzo, K. Barck, S. Rajan, C. Looney, V. Gandham, J. Lesch, W.C. Liang, E. Mai, H. Ngu, N. Ratti, Y. Chen, D. Misner, T. Lin, D. Danilenko, P. Katavolos, E. Doudemont, H. Uppal, J. Eastham, J. Mak, P.E. de Almeida, K. Bao, A. Hadadianpour, M. Keir, Diehl L. Carano RAD, M. Xu, Y. Wu, R.M. Weimer, J. DeVoss, W.P. Lee, M. Balazs, K. Walsh, K.R. Alatsis, F. Martin, A.A. Zarrin. Function of CSF1 and IL34 in macrophage homeostasis, inflammation, and Cancer. Front. Immunol., 10 (2019).

11. Y. Zhu, G. Cui, E. Miyauchi, Y. Nakanishi, H. Mukohira, A. Shimba, S. Abe, S. Tani-Ichi, T. Hara, H. Nakase, T. Chiba, A. Sehara-Fujisawa, H. Seno, H. Ohno, K. Ikuta. Intestinal epithelial cell-derived IL-15 determines local maintenance and maturation of intraepithelial lymphocytes in the intestine. Int. Immunol. (2019).

12. Y.S. Zhang, D.E. Xin, Z. Wang, X. Song, Y. Sun, Q.C. Zou, J. Yue, C. Zhang, J.M. Zhang, Z. Liu, X. Zhang, T.C. Zhao, B. Su, Y.E. Chin. STAT4 activation by leukemia inhibitory factor confers a therapeutic effect on intestinal inflammation. EMBO J., 38 (6) (2019).

13. S. Roitsch, S. Gosswein, M.F. Neurath, M. Leppkes. Detection by flow cytometry of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in a novel approach based on neutrophil extracellular traps. Autoimmunity., 51 (6) (2018), pp. 288-296.

14. G. Kovacs, N. Sipeki, B. Suga, T. Tornai, K. Fechner, G.L. Norman, Z. Shums, P. Antal-Szalmas, M. Papp. Significance of serological markers in the disease course of ulcerative colitis in a prospective clinical cohort of patients. PLoS One, 13 (3) (2018), Article e0194166.

15. Y. Cao, Q. Yang, H. Deng, J. Tang, J. Hu, H. Liu, M. Zhi, L. Ye, B. Zou, Y. Liu, L. Wei, D.I. Gabrilovich, H. Wang, J. Zhou. Transcriptional factor ATF3 protects against colitis by regulating follicular helper T cells in Peyer’s patches. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 116 (13) (2019), pp. 6286-6291.

16. A. Waddell, J.E. Vallance, A. Hummel, T. Alenghat, M.J. Rosen. IL-33 induces murine intestinal goblet cell differentiation indirectly via innate lymphoid cell IL-13 secretion. J. Immunol., 202 (2) (2019), pp. 598-607.

17. B. Bernshtein, C. Curato, M. Ioannou, C.A. Thaiss, M. Gross-Vered, M. Kolesnikov, Q. Wang, E. David, L. Chappell-Maor, A. Harmelin, E. Elinav, P. Thakker, V. Papayannopoulos, S. Jung. IL-23-producing IL-10Ralpha-deficient gut macrophages elicit an IL-22-driven proinflammatory epithelial cell response. Sci. Immunol., 4 (36) (2019).

18. M.F. Neurath. Host-microbiota interactions in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 17 (2) (2020), pp. 76-77.

19. W.W. Lim, B. Ng, A. Widjaja, C. Xie, L. Su, N. Ko, S.Y. Lim, X.Y. Kwek, S. Lim, S.A. Cook, S. Schafer. Transgenic interleukin 11 expression causes cross-tissue fibro-inflammation and an inflammatory bowel phenotype in mice. PLoS One, 15 (1) (2020).

20. B.E. Sands, W.J. Sandborn, R. Panaccione, C.D. O’Brien, H. Zhang, J. Johanns, O.J. Adedokun, K. Li, L. Peyrin-Biroulet, G. Van Assche, S. Danese, S. Targan, M.T. Abreu, T. Hisamatsu, P. Szapary, C. Marano, U.S. Group. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 381 (13) (2019), pp. 1201-1214.

21. J.R. Curtis, F. Xie, S. Yang, S. Bernatsky, L. Chen, H. Yun, K. Winthrop. Risk for herpes zoster in tofacitinib-treated rheumatoid arthritis patients with and without concomitant methotrexate and glucocorticoids. Arthritis Care Res. (Hoboken)., 71 (9) (2019), pp. 1249-1254.

22. R.J. Desai, A. Pawar, M.E. Weinblatt, S.C. Kim. Comparative risk of venous thromboembolism in rheumatoid arthritis patients receiving tofacitinib versus those receiving tumor necrosis factor inhibitors: an observational cohort study. Arthritis Rheumatol., 71 (6) (2019), pp. 892-900.

23. W.J. Sandborn, J. Panes, B.E. Sands, W. Reinisch, C. Su, N. Lawendy, N. Koram, H. Fan, T.V. Jones, I. Modesto, D. Quirk, S. Danese. Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme. Aliment. Pharmacol. Ther., 50 (10) (2019), pp. 1068-1076.

24. K. Scheibe, C. Kersten, A. Schmied, M. Vieth, T. Primbs, B. Carle, F. Knieling, J. Claussen, A.C. Klimowicz, J. Zheng, P. Baum, S. Meyer, S. Schurmann, O. Friedrich, M.J. Waldner, T. Rath, S. Wirtz, G. Kollias, A.B. Ekici, R. Atreya, E.L. Raymond, M.L. Mbow, M.F. Neurath, C. Neufert. Inhibiting interleukin 36 receptor signaling reduces fibrosis in mice with chronic intestinal inflammation. Gastroenterology., 156 (4) (2019), pp. 1082-1097.

25. M. Hashiguchi, Y. Kashiwakura, Y. Kanno, H. Kojima, T. Kobata. Tumor necrosis factor superfamily member (TNFSF) 13 (APRIL) and TNFSF13B (BAFF) downregulate homeostatic immunoglobulin production in the intestines. Cellular Immunol., 323 (2018), pp. 41-48.

26. A. Goepfert, S. Lehmann, J. Blank, F. Kolbinger, J.M. Rondeau. Structural analysis reveals that the cytokine IL-17F forms a homodimeric complex with receptor IL-17RC to drive IL-17RA-Independent signaling. Immunity., 52 (3) (2020), pp. 499-512.

27. J.G. Castellanos, V. Woo, M. Viladomiu, G. Putzel, S. Lima, G.E. Diehl, A.R. Marderstein, J. Gandara, A.R. Perez, D.R. Withers, S.R. Targan, D.Q. Shih, E.J. Scherl, R.S. Longman. Microbiota-induced TNF-like ligand 1A drives group 3 innate lymphoid cell-mediated barrier protection and intestinal t cell activation during colitis. Immunity., 49 (6) (2018), pp. 1077-1089.

Похожие статьи

shares