Биологическая терапия в детском возрасте. Биопрепараты в лечении детей с воспалительными заболеваниями кишечника

Биологическая терапия в детском возрасте. Биопрепараты в лечении детей с воспалительными заболеваниями кишечника3

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ
2. ПОКАЗАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ
2.1. Инфликсимаб
2.1.1. Показания и эффективность при болезни Крона
2.1.2. Перианальное заболевание
2.1.3. Очень раннее начало ВЗК
2.1.4. Показания и эффективность при неспецифическом язвенном колите
2.1.5. Острый тяжёлый колит
2.1.6. Неблагоприятные события
2.2. Адалимумаб
2.2.1. Показания и эффективность при болезни Крона
2.2.2. Показания и эффективность при язвенном колите
2.2.3. Нежелательные явления
2.3. Голимумаб
2.4. Ведолизумаб
2.5. Устекинумаб
3. БИОАНАЛОГОВАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
4. КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ
5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ
6. ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРОТИВ ФНО-α
7. ВЫВОДЫ


Биологические методы лечения, особенно блокирующие фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) агенты, радикально изменили терапевтический подход и течение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у детей.

В частности, было продемонстрировано, что такие препараты, как инфликсимаб и адалимумаб, эффективны в индуцировании и поддержании ремиссии без кортикостероидов как у взрослых, так и у детей с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

Биоаналоговая биологическая терапия продолжает использоваться в педиатрическом возрасте, хотя большинство знаний о безопасности и эффективности этих препаратов основано на данных об инфликсимабе при ВЗК у взрослых.

Исследования показывают высокие показатели клинического ответа и ремиссии как у наивных к инфликсимабу пациентов, так и у пациентов, переключившихся с оригинатора на биоаналог, с таким же риском нежелательных явлений, как и у пациентов, получавших инфликсимаб-оригинатор.

В настоящем обзоре будут обсуждаться показания, эффективность и нежелательные явления биологической терапии при ВЗК у детей, а также роль других биологических агентов, таких как голимумаб, ведолизумаб и устекинумаб, роль биоаналогов и полезность терапевтического лекарственного мониторинга в клинической практике.

Примерно 25% пациентов с ВЗК диагностируются в возрасте до 18 лет, особенно в период полового созревания

1. ВВЕДЕНИЕ

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это многофакторные заболевания, характеризующиеся хроническим рецидивирующим воспалением кишечника.

Основными подтипами детского ВЗК являются болезнь Крона, неспецифический язвенный колит (НЯК) и неклассифицированный ВЗК (нВЗК).

Примерно 25% пациентов с ВЗК диагностируются в возрасте до 18 лет, особенно в период полового созревания

В течение многих лет кортикостероиды были основными агентами для индукции ремиссии у пациентов с ВЗК с последующими серьёзными нежелательными явлениями, особенно при росте и развитии.

Однако ремиссия без кортикостероидов и снижение дозы кортикостероидов являются важными показателями качества медицинской помощи при ВЗК.

Кроме того, иммуносупрессивные средства, такие как азатиоприн и метотрексат, используются в течение многих лет для поддержания ремиссии при ВЗК, но часто ассоциируются с неоптимальной эффективностью и потенциальными нежелательными явлениями.

Естественный анамнез детского ВЗК характеризуется более тяжёлым фенотипом по сравнению со взрослым ВЗК

Биологические методы лечения, особенно блокирующие агенты фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), радикально изменили терапевтический подход и течение ВЗК.

В частности, было продемонстрировано, что такие препараты, как инфликсимаб и адалимумаб, эффективны в индуцировании и поддержании свободной от кортикостероидов ремиссии как у взрослых, так и у детей с болезнью Крона и НЯК.

Цель настоящего обзора — представить обновлённую информацию о показаниях, эффективности и побочных эффектах биологической терапии при ВЗК у детей.

Обзор подготовлен на основе научных статей, опубликованных в медицинской базе PubMed.

Показания и эффективность биологической терапии у детей с ВЗК

2. ПОКАЗАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

2.1. Инфликсимаб

Инфликсимаб — это очищенное, рекомбинантное ДНК-производное химерное моноклональное антитело IgG человека и мыши, которое оказывает противовоспалительное действие за счёт нейтрализации биологической активности ФНО-α. Инфликсимаб, обладая высоким сродством к растворимым и трансмембранным формам ФНО-α, в результате связывания предотвращает взаимодействие с его рецепторами.

2.1.1. Показания и эффективность при болезни Крона

Имеются данные клинических исследований, что инфликсимаб эффективен для индукции и поддержания ремиссии при болезни Крона у детей.

В исследовании REACH, проведённом Hyams J и коллегами, дети с умеренной и тяжёлой болезнью Крона (112 пациентов) получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях. На 10-й неделе 99/112 (88,4%) пациентов ответили на инфликсимаб (95% CI: [82,5%, 94,3%]), при этом 66/112 (58,9%) пациентов достигли клинической ремиссии (95% CI: [49,8%, 68,0%]).

Пациенты, ответившие на лечение на 10-й неделе, были рандомизированы на 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 или 12 недель в комбинации с продолжением приёма иммуномодулятора. Дозирование с 8-недельными интервалами было более эффективным, чем с 12-недельными интервалами, причём 56% и 24% респондентов находились в ремиссии в течение 54 недель без необходимости повышения дозы.

Ruemelle, совместно с коллегами, провёл ещё одно клиническое исследование, сравнивающее плановые инфузии инфликсимаба с инфузиями по требованию. После 85% (34/40 пациентов) ремиссии на 10-й неделе, на 60-й неделе 61% детей, которые прошли плановые инфузии против 23% тех, кто следовал графику по требованию, были в ремиссии.

Другие доказательства, подтверждающие эффективность инфликсимаба при умеренной и тяжёлой болезни Крона, получены из нерандомизированных когортных исследований.

Nobile и др. провели ретроспективный анализ данных 33 пациентов (20 мальчиков, 13 девочек) с болезнью Крона (возраст < 18 лет). 29/33 получали лечение инфликсимабом и 19/33 получали адалимумаб. В этой когорте 84% пациентов, получавших инфликсимаб, имели клинический ответ. 22,2% пациентов достигли заживления слизистой оболочки и 44,4% показали улучшение эндоскопического ответа.

В ретроспективном исследовании, проведённом Grover и коллегами, изучалась длительность ответа у педиатрических пациентов с болезнью Крона, получавших инфликсимаб, и оценивались предикторы потери ответа.

Была проанализирована база данных ВЗК из 185 детей с болезнью Крона. Так, 65 получали поддерживающую терапию инфликсимабом по поводу люминальной или свищевой болезни Крона. В исследование были включены 47 пациентов с люминальной болезнью Крона с длительностью наблюдения ≥ 1 года после начала приёма инфликсимаба. В целом, у 60% детей сохранялся первичный ответ в течение медианы 2,8 лет. У 40% развилась потеря ответа на лечение в течение медианы 11 месяцев.

Из 17 пациентов с потерей ответа 7 были успешно реиндуцированы, дав длительный ответ (35/47, 74%). При этом, 6 потерпели неудачу в интенсификации дозы, требующей хирургического вмешательства (2 пациента), введение второго ФНО-α (2 пациента) или и того и другого (2 пациента).

Четверо перенесли операцию без увеличения дозы. Потеря ответа ассоциировалась с низким индексом массы тела (ИМТ) при постановке диагноза, более низкими показателями роста до индукции, повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) после индукции и отказом от использования сопутствующих иммуномодуляторов.

Ещё одно ретроспективное исследование, проведённое Church и коллегами, оценивало эффективность и долговечность индукционной и поддерживающей терапии инфликсимабом у педиатрических пациентов с люминальной болезнью Крона (195 пациентов).

Частота ремиссии составила 81% после индукционной терапии инфликсимабом. У 11% наблюдался частичный ответ, а у 9% пациентов — полное первичное отсутствие ответа.

Между пациентами, которые представили полный ответ на индукционную терапию, 50% требовали повышения дозы и/или сокращения интервала между инфузиями во время поддерживающей терапии. Тем не менее, 14% из них были вторичными не ответчиками, а 24% и 13% имели устойчивый ответ до 3 и 4 лет наблюдения соответственно.

Кроме того, авторы продемонстрировали значительное улучшение среднего балла роста через 2 года после начала приёма инфликсимаба, только у тех детей, которые были на стадии 1 и 2 по Таннеру (Tanner) на момент индукции инфликсимаба, и в частности среди тех, кто начал приём инфликсимаба в течение 18 месяцев после постановки диагноза болезни Крона. Что касается перианальной болезни Крона, то имеются данные ретроспективных исследований эффективности инфликсимаба.

2.1.2. Перианальное заболевание

Crandall и коллеги провели post hoc (постфактум) анализ эффективности в субпопуляции 31 пациента с сопутствующей перианальной болезнью Крона из исследования REACH.

Признаки и симптомы перианальной патологии оценивались при каждом посещении с использованием периректального субскора педиатрического индекса активности болезни Крона (PCDAI). Уменьшение признаков и симптомов перианальной болезни наблюдалось уже на 2-й неделе.

На 2-й неделе после однократной инфузии инфликсимаба 40,9% (9/22) рандомизированных пациентов с признаками и симптомами перианальной патологии в исходном состоянии достигли ответа (4 частичного и 5 полного).

Частота частичного и полного ответа на 10-й и 54-й неделях поддерживающей терапии составила 73% и 64%, а также 73% и 68% соответственно. В целом, по крайней мере одна четверть пациентов с перианальными поражениями остаются невосприимчивыми к инфликсимабу.

После рандомизации на 8-недельный или 12-недельных режим инфликсимаба, доля пациентов с признаками и симптомами исходного перианального заболевания, ответивших на лечение инфликсимабом, оставалась неизменной во время поддерживающей терапии и, по-видимому, не зависела от частоты инфузий инфликсимаба.

Ретроспективное когортное исследование 101 педиатрического пациента, получавших лечение инфликсимабом в период с 2000 по 2011 год по поводу перианальной болезни Крона в 22 французских больницах сети GETAID pediatrique, показало ответ после индукционного лечения инфликсимабом в 88,8% (89/101). Частота ответа через 12 месяцев составила 75% (76/101) пациентов с болезнью Крона при 54% полном закрытии перианального свища.

Есть некоторые доказательства того, что более высокие уровни инфликсимаба в сыворотке крови необходимы для адекватного лечения свищевой перианальной болезни Крона.

В многоцентровом начальном когортном исследовании было набрано в общей сложности 667 детей с болезнью Крона < 17 лет, в том числе 85 (12,7%) пациентов с диагнозом свищевой (фистулизирующей) перианальной болезни Крона, которые получали лечение инфликсимабом и у которых были измерены минимальные титры сывороточного инфликсимаба перед четвёртой инфузией.

Наблюдалась сильная корреляция между уровнем инфликсимаба и заживлением свищей перианальной болезни Крона на 24-й неделе (r = 0,65; Р < 0,001), что свидетельствует о связи высоких уровней инфликсимаба в сыворотке с заживление фистул перианальной болезни Крона. Данные об эффективности инфликсимаба при энтеровезикулярных свищах скудны и противоречивы, и вдобавок опираются на небольшое число пациентов.

2.1.3. Очень раннее начало ВЗК

Было сообщено мало данных о применении инфликсимаба у детей с очень ранними воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Kelsen и коллеги в ретроспективном исследовании оценили эффективность и безопасность инфликсимаба при раннем начале ВЗК (< 7 лет).

В исследование были включены 33 ребёнка (возрастной диапазон 2,4−7 лет). У двадцати пациентов была болезнь Крона, у 4-х НЯК и у 9 неклассифицированный ВЗК (нВЗК). Поддерживающая терапия инфликсимабом в течение 1, 2 и 3 лет составила 36%, 18% и 12% соответственно.

Пациенты в возрасте 5 лет и моложе имели самые низкие показатели поддерживающей терапии — 25% на 1-м году жизни и 10% на 2-м и 3-м годах жизни вместе взятых.

В другом, более позднем ретроспективном исследовании, проведённом Bramuzzo и коллегами, 42 ребёнка с очень ранним ВЗК сравнивались с 130 детьми с ВЗК.

Несмотря на значительно более высокий уровень отмены инфликсимаба у пациентов с очень ранним ВЗК во время индукции (42,9% против 7,7%, Р < 0,01), частота ремиссии на 14-й неделе была аналогичной (28,6% против 43,8%, Р < 0,10).

На 54-й неделе в ремиссии было меньше детей с очень ранним ВЗК (15,8% против 54,3%, Р < 0,01). Продолжительность лечения была короче при очень раннем ВЗК (медиана 12,0 против 18,4 месяцев, Р < 0,01).

Во время индукционной фазы нежелательные явления чаще встречались в группе очень раннего ВЗК (Р < 0,01). В целом, по сравнению с более старшими детьми, пациенты с очень ранним ВЗК имеют более высокие показатели неудач инфликсимаба, более низкие показатели ремиссии в течение одного года и чаще испытывали нежелательные явления во время индукции (табл.1).

Таблица 1 Показания к применению инфликсимаба при педиатрической болезни Крона

Показания к применению инфликсимаба при болезни Крона у детей:

1. Индукция ремиссии у пациентов с активной стероидно-рефрактерной болезнью.
2. Индукция и поддержание ремиссии у детей с хронически активной люминальной болезнью Крона, не поддающейся лечению иммуномодуляторами.
3. Первичная индукционная и поддерживающая терапия у детей с перианальной фистулизирующей болезнью в сочетании с хирургическим лечением.

Инфликсимаб также может рассматриваться для индукции и поддержания ремиссии при наличии одного или нескольких из следующих факторов:

глубокие язвы толстой кишки при эндоскопии;
— обширное панэнтерическое заболевание;
— выраженная задержка роста (более — 2,5 z-баллов по высоте);
— тяжёлый остеопороз;
— тяжёлое стриктурное заболевание и проникающая болезнь в начале.

2.1.4. Показания и эффективность при неспецифическом язвенном колите

Имеются подтверждающие данные об эффективности инфликсимаба у педиатрических пациентов с НЯК, когда заболевание не контролируется 5-АСК и тиопуринами, а также при хронически активном или стероидозависимом НЯК.

В исследовании, проведённом Hyams и коллегами, педиатрические пациенты с НЯК умеренной и тяжёлой активности (60 пациентов), которые не ответили на традиционное лечение или не переносили его, получали 5 мг/кг инфликсимаба в течение 0, 2 и 6 недель, а затем те, кто ответили на лечение, получали инфликсимаб каждые 8 или 12 недель.

На 8-й неделе инфликсимаб индуцировал ответ у 73,3% пациентов (44/60). Среди респондентов в два раза больше было ремиссий на 54-й неделе после 8-недельной терапии (8/21, 38,1%), чем 12-недельной (4/22, 18,2 %; Р = 0,146). Метаанализ показал, что инфликсимаб имеет объединённую 1-летнюю частоту ответа, равную 64% среди педиатрических пациентов с НЯК.

В когорте педиатрических пациентов с НЯК (332 пациента) у 52 пациентов, получавших инфликсимаб, из которых 50% были поражены острым тяжёлым колитом (ОТК), частота безстероидной ремиссии составила 38% и 21% через 12 и 24 месяца соответственно, а вероятность избежать колэктомии через 2 года составила 61%.

2.1.5. Острый тяжёлый колит

Действительно, инфликсимаб рекомендуется в качестве медикаментозной терапии второй линии для детей с ОТК, наивным к анти-ФНО-α, а также в случаях неудачи внутривенного введения кортикостероидов. Его краткосрочная и долгосрочная эффективность была доказана у детей с умеренной и тяжёлой формой НЯК.

В проспективном многоцентровом исследовании, проведённом Turner D и коллегами, было обследовано в общей сложности 128 детей (12,9 +/- 3,9 лет) из 10 педиатрических центров, госпитализированных по поводу ОТК.

Тридцать семь детей не прошли внутривенное введение кортикостероидов и получали в качестве спасительной терапии циклоспорин (1 пациент; 3%), колэктомию (3 пациента; 8%) или инфликсимаб (33 пациента; 89%).

Ответили 25 из 33 детей, получавших лечение инфликсимабом. Из общего числа 33 пациентов, получавших инфликсимаб, 76% смогли быть выписаны без колэктомии и имели кумулятивную 1-летнюю устойчивую частоту ответа 55% (18/33).

Появление инфликсимаба вместе с ингибиторами кальциневрина снизило частоту краткосрочных колэктомий с 40-70%, примерно до 10-20% у детей, и 1-летнюю колэктомию с 60% до 18-22%.

В ретроспективное исследование, проведённое Iwanczak и коллегами, были включены 42 ребёнка (4-18 лет) с НЯК средней и тяжёлой степени. При индукционной терапии инфликсимаб вводили в дозах 5 мг/кг в течение 0, 2 и 6 недель, а после клинического ответа — каждые 8 недель до 12 месяцев. Результаты лечения оценивались через 10 и 54 недели.

После индукционной терапии клинический ответ был достигнут у 14 детей (33,33%), а клиническая ремиссия — у 11 детей (26,19 %). Двое детей нуждались в хирургическом лечении, а оставшиеся двое страдали от анафилактического шока.

После проведения поддерживающей терапии клиническая ремиссия сохранялась у 12 детей (57,14%), тогда как 3 детям потребовалось оперативное вмешательство (колэктомия).

Исследование показало, что терапия инфликсимабом у детей с НЯК средней и тяжёлой степени вызывает ремиссию, и у некоторых детей оказывается эффективной в предотвращении ранней колэктомии.

В других сериях случаев сообщалось об использовании инфликсимаба у детей с ОТК. В систематическом обзоре объединённый краткосрочный ответ составил 75% (95% CI 67-83) (126 пациентов, 6 исследований), а объединённый 1-летний ответ — 64% (95% CI 56-72).

Стандартная дозировка инфликсимаба для индукционного лечения при ОТК составляет 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях. Тем не менее было продемонстрировано, что фармакокинетика инфликсимаба отличается у госпитализированных пациентов с острым тяжёлым стероидно-рефрактерным НЯК по сравнению со стероидзависимым НЯК или болезнью Крона в амбулаторных условиях. Концентрация ФНО-α выше, а клиренс анти-ФНО-α усиливается при ОТК.

На самом деле, многочисленные факторы, такие как индекс массы тела (ИМТ), уровень сывороточного альбумина, степень воспаления и сопутствующее применение иммуномодуляторов, могут существенно влиять на клиренс инфликсимаба, а следовательно, и на эффективность лечения.

Высокие концентрации циркулирующего и тканевого ФНО-α могут действовать как «губка», которая быстро поглощает или нейтрализует анти-ФНО-α. Чрезмерные фекальные потери инфликсимаба могут возникать в результате утечки белка или кровопотери через воспалённую толстую кишку.

Все эти данные о фармакокинетике инфликсимаба при ОТК привели к экстраполяции интенсифицированных режимов лечения во взрослую популяцию.

Недавнее исследование, проведённое Church и коллегами в педиатрической популяции, ретроспективно проанализировало записи пациентов, получавших инфликсимаб по поводу стероидно-рефрактерного или стероидно-зависимого НЯК.

Среди 125 пациентов (средний возраст 14 лет) 73 (58%) получали стандартную индукцию и 52 (42%) — усиленные индукционные дозы, определяемые как индукционная доза > 7 мг/кг или интервал < 5 недель между дозами 1 и 3. В целом 73 (58%) достигли ремиссии (PUCAI < 10).

Среди ремиттеров (от слова «ремиссия») у 10% пациентов наблюдалась вторичная потеря ответа на лечение в среднем через 0,7 года. Интенсифицированная индукция у стероидрезистентных пациентов ассоциировалась с более высокой вероятностью ремиссии (HR 3,2, Р = 0,02) и более низкой вероятностью колэктомии (HR 0,4, Р = 0,05), но не улучшала исходы у стероидзависимых пациентов. Побочные явления были редкими, несмотря на применение усиленных схем лечения (табл. 2).

Таблица 2 — Обобщённые показания к применению инфликсимаба при детском неспецифическом язвенном колите

Показания к применению инфликсимаба при неспецифическом язвенном колите у детей:

1. Активное заболевание, которое не получается взять под контроль препаратами 5-АСК и тиопурином.
2. Хронически активный или стероид-зависимый НЯК.
3. Терапия второй линии при неэффективности лечения острого тяжёлого колита внутривенным введением кортикостероидов.

2.1.6. Неблагоприятные события

Тесты перед началом лечения инфликсимабом должны включать в себя работу по исключению:

  • туберкулёза (манту, квантиферон, рентген грудной клетки);
  • серологию на вирус ветряной оспы;
  • гепатит В;
  • гепатит С;
  • ВИЧ (когда это уместно).

У пациентов, которые не имеют в анамнезе ветряной оспы и являются серонегативными, следует рассмотреть возможность иммунизации против VZV (вирус ветряной оспы), если лечение может быть отложено (так как требуется 4-6-недельный интервал времени между иммунизацией и началом иммуносупрессивного лечения).

После достижения ответа на индукционную терапию рекомендуется продолжать регулярные плановые поддерживающие инфузии (каждые 4-8 недель), в идеале руководствуясь терапевтическим мониторингом лекарственных средств с целевыми уровнями 5-10 мг/мл во время поддержания. При одновременном лечении иммуномодуляторами и кортикостероидами следует рассмотреть возможность профилактики Pneumocistis jiroveci pneumoniae.

Выработка антител к инфликсимабу может оказать негативное влияние на исход лечения, так как способно привести к:

  • острым инфузионным реакциям;
  • замедленным реакциям гиперчувствительности;
  • снижению уровня препарата в сыворотке крови;
  • потере ответа на лечение.

Эпизодическое лечение может увеличить риск образования антител.

Острые инфузионные реакции чаще всего характеризуются одышкой, покраснением, тошнотой, головной болью, гипоксемией и тахикардией.

В руководстве по педиатрии болезни Крона ECCO/ESPGHAN, 18 педиатрических исследований, в которых рассматривались связанные с инфузиями инфликсимаба реакции, объединённый анализ показал, что примерно 15% (168/1100) от пролеченных инфликсимабом больных продемонстрировали острые инфузионные реакции, и что 228 из 7137 инфузий (3%) показали острые инфузионные реакции.

В объединённом анализе большинство реакций были умеренными и быстро реагировали на прекращение приёма инфликсимаба или снижение скорости инфузии.

Премедикация (антигистаминные, жаропонижающие или кортикостероиды), по-видимому, не предотвращает развитие острых инфузионных реакций.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа могут возникать как минимум через день после инфузии и характеризоваться артралгией и отёком суставов, которые могут быть связаны с лихорадкой и/или сыпью. Эти реакции встречаются у 8% детей, получавших лечение инфликсимабом.

Серьёзные инфекции, такие как сепсис, менингит, пневмония, абсцессы, опоясывающий лишай или ветряная оспа, ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, кожные инфекции опоясывающего лишая и оппортунистические грибковые инфекции встречаются примерно у 3,3% пациентов, получавших лечение инфликсимабом.

Риск оппортунистических инфекций (например, инвазивных грибковых инфекций, реактивации латентного туберкулёза) имеет тенденцию к увеличению у пациентов, получающих комбинацию иммуномодуляторов, и у пациентов с недостаточным питанием.

Около 30% пациентов, получавших инфликсимаб, теряют ответ на лечение в течение 3 лет, 50% — в течение 5 лет, и около 50% нуждаются в повышении дозы

Риск развития злокачественных новообразований является основной проблемой при длительном применении анти-ФНО-α терапии. Наиболее распространённой злокачественной опухолью, которая была описана, является гепато-селезёночная Т-клеточная лимфома (HSTCL).

Этот тип лимфомы был зарегистрирован у более чем 30 пациентов с ВЗК, получавших анти-ФНО-α терапию, но при этом, все пациенты находились на комбинированном лечении тиопуринами.

Последнее наблюдение вызвало подозрение, что развитие HSTCL связано с комбинированным лечением тиопурин-инфликсимаб и использованием только тиопурина, но не обязательно с инфликсимабом.

В самом последнем отчёте Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) о побочных явлениях анти-ФНО-α в период с 2003 по 2010 год было зарегистрировано в общей сложности 3 130 267 сообщений, из которых был выявлен 91 случай Т-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ), связанной с ингибиторами ФНО-α. Тридцать шесть случаев болезни Крона и 9 случаев НЯК.

Шестьдесят восемь случаев были связаны с воздействием как анти-ФНО-α, так и иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, лефлуномид или циклоспорин). HSTCL была наиболее распространённым зарегистрированным подтипом.

Сообщалось, что риск развития Т-клеточной НХЛ был выше при использовании анти-ФНО-α в комбинации с тиопуринами (95% CI 4,98–354,09; Р < 0,0001) и только тиопуринами (95% CI 8,32–945,38; Р < 0,0001), но не при использовании только анти-ФНО-α (95% CI 0,13–10,61; Р = 1,00).

2.2. Адалимумаб

Считается, что развитие анти-инфликсимабовых антител является одной из причин потери ответа на лечение инфликсимабом. Чтобы уменьшить такую реакцию, для лечения ВЗК был разработан адалимумаб. Адалимумаб — полностью гуманизированные анти-ФНО-α моноклональное антитело. Его структура и период полураспада неотличимы от человеческого IgG1, и поэтому он менее иммуногенен.

2.2.1. Показания и эффективность при болезни Крона

Адалимумаб был зарегистрирован Европейским медицинским агентством (EMA) для использования при болезни Крона в ноябре 2012 года. Большинство данных об эффективности и безопасности адалимумаба у детей с болезнью Крона получены в результате ретроспективных исследований или проспективных серий наблюдений.

Эти исследования различаются в зависимости от исходной тяжести заболевания, сопутствующей терапии, продолжительности лечения, в некоторых случаях критериев ремиссии и ответа, а также дозы адалимумаба при индукции и поддержании.

Только одно рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3 было проведено у детей с болезнью Крона. Плацебо-контрольные исследования отсутствуют, из-за этических соображений, в педиатрическом ВЗК.

Fumery и коллеги сообщили как клинические, так и биохимические данные эффективности адалимумаба в ретроспективном исследовании на популяционной когорте из 27 детей с болезнью Крона, ранее получавших лечение инфликсимабом (регистр EPIMAD) с медианой наблюдения 16 месяцев.

Клиническая эффективность адалимумаба, измеренная методом физической глобальной оценки, была отмечена у 70% пациентов и у 52% детей при максимальном наблюдении.

Значительное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) и орозомукоида наблюдалось у пациентов с клинической ремиссией и ответом. Первичная непереносимость адалимумаба составила 30%, тогда как вторичная наблюдалась у 26% пациентов.

Кумулятивная вероятность отказа адалимумаба составила 38,4% через 6 месяцев и 54,9% через 1 год.

Адалимумаб оказался более эффективным у детей с непереносимостью инфликсимаба и вторичной неэффективностью инфликсимаба (100% и 68% соответственно), чем у детей с первичной неэффективностью инфликсимаба. Только 25% детей с первичной неэффективностью инфликсимаба ответили на адалимумаб.

Аналогичные результаты были получены в проспективной серии наблюдений Cozijnsen и соавторов исследования. Авторы оценили эффективность адалимумаба у 53 педиатрических пациентов с болезнью Крона, ранее не получавших лечение инфликсимабом, как для первичного отсутствия ответа, так и для потери ответа на лечение.

Частота ремиссии составила 64%, 70% и 50% через 3, 6 и 24 месяца соответственно. Тридцать четыре процента пациентов не прошли лечение адалимумабом (первичный отказ от ответа, потеря ответа на лечение или неблагоприятные явления, приводящий к прекращению лечения).

Неудача адалимумаба с течением времени составила 24% в первые 12 месяцев и 42% в течение 24 месяцев. Как ранее сообщали Fumery и коллеги, адалимумаб оказалась менее эффективен у пациентов с первичным отсутствием ответа на инфликсимаб, чем у пациентов с потерей ответа на лечение.

Эффективность адалимумаба в качестве терапии второй линии у детей, не получавших инфликсимаб, недавно была отмечена в ретроспективном исследовании Alvisi и соавторов.

Через 6, 12 и 18 месяцев клиническая ремиссия была достигнута у 55%, 78% и 52% пациентов соответственно, при значительном снижении показателя педиатрического индекса активности болезни Крона (PCDAI) и СРБ в течение всего периода наблюдения.

Частота безстероидной ремиссии составила 93%, 95% и 96% через 6, 12 и 18 месяцев наблюдения соответственно, что значительно выше, чем сообщалось ранее в исследовании RESEAT (22%, 33% и 42% пациентов через 3, 6 и 12 месяцев соответственно). Восемнадцать процентов пациентов показали первичное отсутствие ответа, аналогичное ранее сообщённым данным. Вопреки вышеприведённым данным, все первичные пациенты, не ответившие на инфликсимаб, сообщили о клинической ремиссии.

На сегодняшний день адалимумаб считается терапией второй линии у педиатрических пациентов с болезнью Крона, после отказа инфликсимаба или непереносимости инфликсимаба. Однако некоторые исследования показали эффективность адалимумаба также у наивных пациентов с болезнью Крона, ранее не получавших анти-ФНО-α.

Три небольшие педиатрические проспективные серии с участием 23, 4 и 16 пациентов с болезнью Крона показали эффективность адалимумаба как у детей, наивных к инфликсимабу, так и у детей, получавших лечение инфликсимабом.

Двойное слепое исследование IMAgINE1 фазы 3, оценивающее эффективность и безопасность двух различных режимов поддерживающего дозирования — высокой дозы и низкой дозы, у 192 детей с болезнью Крона, как наивных к инфликсимабу, так и получавших инфликсимаб, показало более высокую частоту ремиссии у инфликсимаб-наивных пациентов, независимо от поддерживающей дозы.

Эти данные аналогичны результатам, полученным в опен-лейбл рандомизированном исследовании инфликсимаба у наивных к анти-ФНО-α детей, предполагая сопоставимую эффективность инфликсимаба и адалимумаба.

Более 80% пациентов с болезнью Крона средней и тяжёлой степени ответили на индукционную терапию адалимумаба в течение 4 недель. Около 65% пациентов, получавших стероиды в исходном состоянии, прекратили приём стероидов в течение 26 недель, а более 20% достигли безстероидной ремиссии на 26 неделе.

Тридцать три процента пациентов находились в ремиссии на 26-й неделе и 28,4% — на 52-й неделе, без существенной разницы между группами с высокими и низкими дозами, хотя численно эти пропорции были выше в группе с высокими дозами. Профили безопасности для 2-х дозовых режимов были аналогичны.

Долгосрочная (5 лет) эффективность адалимумаба была оценена в ходе опен-лейбл расширенного исследования IMAgINE1 (IMAgINE2 study) на 100 пациентах.

На 240-й неделе ремиссия и ответ были достигнуты, соответственно, у 41% и 48% пациентов, вошедших в IMAgINE2. Сорок пять процентов пациентов с ремиссией на исходном уровне IMAgINE2 сохраняли ремиссию на 240-й неделе, а 50% пациентов с клиническим ответом на исходном уровне сохраняли ответ на 240-й неделе.

Более 80% пациентов прекратили приём стероидов. На 240-й неделе ремиссия без кортикостероидов была достигнута более чем у 60% пациентов. Прекращение приёма иммуномодуляторов со временем увеличивалось с 2,4% на 12-й неделе до 30% на 240-й неделе.

Большинство педиатрических исследований, оценивающих эффективность адалимумаба, фокусируются на клинической ремиссии, реакции биомаркеров и прекращении приёма стероидов или иммуномодуляторов.

Очень мало данных имеется о заживлении слизистой оболочки, которое считается целью лечения ВЗК, поскольку оно связано с меньшим количеством осложнений, госпитализаций и хирургических вмешательств.

Nobile и коллеги наблюдали улучшение состояния слизистой оболочки у 50% пациентов и заживление слизистой у 25% пациентов через 12 месяцев после первой дозы адалимумаба. Частота клинической ремиссии при этом составила 23,1%, а частота клинического ответа – 69,2%. В целом эффективность адалимумаба в индуцировании заживления слизистой оболочки аналогична инфликсимабу.

Рост ребёнка — это один из основных результатов управления болезнью Крона. Немногие педиатрические исследования оценивали влияние адалимумаба на рост.

Malik и коллеги сообщили об улучшении линейного роста в течение короткого времени (6 месяцев) у 42% детей, получавших адалимумаб, особенно у детей, достигших ремиссии, и у тех, кто получал иммуномодулирующую терапию в начале лечения адалимумабом.

Значительное улучшение линейного роста наблюдалось как у детей, получавших стероиды, так и у тех, кто этого не делал, что позволяет предположить, что нарушение роста может быть вызвано не только стероидсберегающими эффектами адалимумаба.

Значительное улучшение z-балла для скорости роста от исходного уровня до 26-й, 52-й и 100-й недель наблюдалось в исследованиях IMAgINE1 и IMAgINE2.

Скорость роста оказалась аналогичной скорости роста незатронутой референтной популяции при 192-недельном наблюдении. Эти данные аналогичны результатам у детей, получавшим лечение инфликсимабом.

Анти-ФНО-α агенты обычно рекомендуются в качестве основной стратегии лечения при активном перианальном свищевом заболевании в сочетании с хирургическим подходом. Данные об эффективности адалимумаба в индуцировании заживления свищей у детей ограничены.

В исследованиях IMAgINE1 и IMAgINE2 адалимумаб оказался эффективен в лечении свищей уже на 12-й неделе примерно у половины пациентов, а частота закрытия свищей сохранялась на протяжении всего периода анализа до 292-й недели.

В исследовании IMAgINE1 сравнивались два различных режима поддерживающего дозирования:

  • высокая доза (40 мг при массе тела > 40 кг и 20 мг при массе тела < 40 кг) каждые две недели;
  • низкая доза (20 мг при массе тела > 40 кг и 10 мг при массе тела < 40 кг) каждые две недели.

Достоверных различий в частоте ремиссии на 26-й и 52-й неделях между двумя группами не наблюдалось, хотя в группе высоких доз эти показатели были численно выше.

Более того, дальнейший анализ фармакокинетики популяции IMAgINE1 и взаимосвязи между концентрацией адалимумаба в сыворотке крови подтвердил данные о том, что на 52-й неделе более высокая концентрация адалимумаба ассоциировалась с большей частотой ремиссии. При этом, минимальные уровни адалимумаба были выше в группе высоких доз и увеличивались после эскалации дозы.


Основываясь на доказательствах безопасности и эффективности, руководящие принципы ESPGHAN предполагают, что для больных, наивных к терапии анти-ФНО-α, инфликсимаб и/или адалимумаб могут быть предложены пациенту в соответствии с доступностью, его предпочтениями, затратами и местными правилами.

Адалимумаб следует вводить подкожно в качестве индукционной терапии в дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе, а затем 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) через неделю.

В качестве альтернативы для пациентов с массой тела менее 40 кг предлагаются схемы дозирования 80-40-20 мг, а для пациентов с массой тела более 40 кг — 160-80-40 мг.

Еженедельные инъекции следует рассматривать у пациентов, теряющих ответ или имеющих минимальные уровни концентрации препарата в сыворотке крови (табл. 3).

Таблица 3 — Обобщённые показания к применению адалимумаба при педиатрической болезни Крона

Показания к применению адалимумаба в лечении детей с болезнью Крона:

1. Индукция и поддержание ремиссии при активной стероидно-рефрактерной болезни Крона с потерей ответа или непереносимостью инфликсимаба.
2. Индукция и поддержание ремиссии у детей с хронически активной люминальной болезнью Крона при отсутствии лечения иммуномодуляторами и с потерей ответа или непереносимостью инфликсимаба.
3. Индукционная и поддерживающая терапия при перианальной фистулизирующей болезни в сочетании с хирургическим лечением при потере ответа или непереносимости инфликсимаба.

2.2.2. Показания и эффективность при язвенном колите

Данные по адалимумабу в педиатрической популяции НЯК скудны и в основном ограничены небольшими сериями случаев или ретроспективными исследованиями. Более того, в этих исследованиях индукционные режимы и поддерживающие дозы были различными.

Тем не менее, адалимумаб обычно используется в клинической практике офф-лэйбл. Согласно рекомендациям ESPGHAN, адалимумаб может быть рассмотрен у педиатрических пациентов с НЯК, которые теряют ответ или имеют непереносимость инфликсимаба.


Однако адалимумаб не играет никакой роли у пациентов с первичным отсутствием ответа на инфликсимаб. Поэтому у педиатрических пациентов с НЯК адалимумаб в настоящее время используется только в качестве терапии второй линии, после отказа или непереносимости инфликсимаба.

В кратком обзоре британского и ирландского опыта применения адалимумаба у детей с ВЗК, опубликованном в 2011 году британским обществом детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (BSPGHAN), сообщалось об одном педиатрическом пациенте с НЯК, у которого адалимумаб был эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии после неудачи инфликсимаба.

В другом небольшом ретроспективном педиатрическом исследовании два из 3 пациентов с НЯК хорошо отреагировали после 3-6 месяцев лечения адалимумабом, после неудачи инфликсимаба.

Vahabnezhd и коллеги показали, что 60% педиатрических пациентов с НЯК (< 21 года), не получавших терапию инфликсимабом, были переведены на адалимумаб. 83% этих пациентов оставались на адалимумабе на момент последнего наблюдения (медиана продолжительности наблюдения при лечении адалимумабом > 1 года).

Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании Volonaki и коллег в популяции 11 детей с рефрактерным НЯК.

Все пациенты ранее получали лечение инфликсимабом, которое было прекращено из-за потери ответа на лечение или неблагоприятных случаев (осложнений). Все они получали сопутствующие иммуномодуляторы.

Шесть из 11 пациентов с НЯК (55%) достигли и поддерживали клиническую ремиссию в течение средней продолжительности наблюдения 25 месяцев.

Четырём из 11 (36%) пациентов была выполнена колэктомия. Трём пациентам была выполнена плановая колэктомия. У трёх из 4 пациентов, перенёсших колэктомию, первичный ответ на инфликсимаб отсутствовал, в то время как у 66% детей, достигших ремиссии, наблюдался частичный или полный ответ на инфликсимаб.

В недавнем ретроспективном исследовании итальянского Национального регистра, включавшем 32 ребёнка с НЯК, ранее получавших инфликсимаб, оценивалась частота безстероидной ремиссии, определяемая по индексу активности детского язвенного колита (PUCAI) на 52-й неделе.

У тридцати одного процента пациентов первичный ответ на адалимумаб отсутствовал. Пятьдесят три процента, 47% и 41% пациентов находились в безстероидной ремиссии на 12, 30 и 52 неделях соответственно.

Адалимумаб позволяет выздороветь половине пациентов с НЯК, которые потерпели неудачу или имели непереносимость инфликсимаба. Кумулятивная вероятность рецидивов заболевания составила 31%, 41% и 47% на 12-й, 30-й и 52-й неделях соответственно.

Сорок семь процентов пациентов не прошли лечение адалимумабом во время наблюдения, в основном из-за первичного отсутствия ответа. Потеря ответа наблюдалась у 9% пациентов на 30-й неделе и у 6% пациентов на 52-й неделе.

Заживление слизистой оболочки, определяемое как оценка Майо 0 или фекальный кальпротектин < 250 мкг/г, через 12 месяцев было зарегистрировано у 36% пациентов.

Не было обнаружено существенных различий в эффективности между не реагирующими на инфликсимаб пациентами и пациентами, демонстрирующие непереносимость инфликсимаба.

Уровень персистенции (т.е. длительного сохранения) адалимумаба составил 59% на 52-й неделе, что аналогично данным по инфликсимабу при педиатрическом НЯК.

Четырём из 32 пациентов (12,5%) потребовалась колэктомия. Этот результат согласуется с предыдущими данными по детскому НЯК.

Первичное отсутствие ответа на адалимумаб было связано с хирургическим риском и являлось единственным прогностическим маркером плохого прогноза.

Девятнадцать процентов пациентов прошли оптимизацию адалимумаба. У всех из них после оптимизации наблюдалась клиническая ремиссия. Двадцать пять процентов пациентов проходили сопутствующую терапию иммуномодуляторами.

Достоверных различий в 52-недельной клинической ремиссии между пациентами, получавшими терапию иммуномодуляторами, и пациентами, получавшими монотерапию адалимумабом, обнаружено не было.

Экстраполируя данные педиатрической болезни Крона, адалимумаб следует начинать со 160 мг на 0-й неделе, затем 80 мг на 2-й неделе и затем 40 мг через неделю у детей с массой тела >40 кг. Оптимальные дозы у детей с меньшей массой тела чётко не определены. Площадь поверхности тела и дозировка могут быть рассмотрена и учтены для детей, с массой тела < 40 кг (табл. 4).

Таблица 4 — Обобщённые показания к применению адалимумаба при педиатрическом язвенном колите

Показания к применению адалимумаба у детей с НЯК:

1. Хронически активный НЯК с вторичной потерей ответа или непереносимостью инфликсимаба.
2. Кортикостероидно-зависимый НЯК с вторичной потерей ответа или непереносимостью инфликсимаба.

2.2.3. Нежелательные явления

Вопросы безопасности, вызывающие наибольшую озабоченность при лечении адалимумабом и анти-ФНО-α препаратами — это инфекции и злокачественные новообразования.

Большинство данных о безопасности адалимумаба при ВЗК у детей получены из серии клинических случаев. Профиль безопасности адалимумаба представляется благоприятным.

Четырнадцать исследований, включающих 599 детей с ВЗК, оценивали безопасность адалимумаба. Неблагоприятные явления были зарегистрированы у 19-52,6% пациентов. Наиболее распространёнными осложнениями являются:

  • инфекции (особенно инфекции верхних и нижних дыхательных путей, стафилококковые инфекции кожи);
  • реакция в месте инъекции.

Другие сообщённые тяжёлые неблагоприятные явления — обширная кожная сыпь, псориаз, артралгия/миалгия, головная боль, повторяющиеся эпизоды амавроза фугакса, тремор, депрессивный синдром.

Тяжёлые неблагоприятные события определяются как любые неблагоприятные явления, которые привели к госпитализации или продлению госпитализации, а также любые смертельные или опасные для жизни неблагоприятные явления или неблагоприятные явления, приводящие к инвалидности.

Сообщалось о 2 случаях бактериального менингита, 2 случаях оппортунистических инфекций (инфекция Aeromonas и диссеминированная инфекция гистоплазмоза), 1 случае инфекции Yersinia, 1 случае инфекции Clostridium difficile и абсцессе стомы.

Russell и соавторы сообщили о двух случаях смерти от центрального катетерного сепсиса у пациентов, нуждающихся в домашнем парентеральном питании и получающих многократную иммуносупрессивную терапию.

Navas Lopez и коллеги сообщили о 17-летнем пациенте с болезнью Крона, ранее получавшем азатиоприн и инфликсимаб, у которого развилась гепатоспленочная Т-клеточная лимфома (HSTCL) после 4 лет монотерапии адалимумабом.

Alvisi и коллеги, сообщили об одном случае медуллобластомы у мальчика, получавшего инфликсимаб в течение 12 месяцев, а затем адалимумаб в течение 6 месяцев.

Основываясь на этих исследованиях, данные о безопасности адалимумаба аналогичны результатам систематического обзора, включавшего 5528 детей (почти все с болезнью Крона). 90% из них получали инфликсимаб и 10% — адалимумаб.

Dulai и коллеги обнаружили, что риск развития лимфомы у детей, получавших анти-ФНО-α препараты, был сопоставим с риском у пациентов, получавших тиопурин, или взрослых, получавших анти-ФНО-α препараты.

Более того, частота тяжёлых инфекций была значительно ниже у детей с ВЗК, получавших анти-ФНО-α, чем у тех, кто получал стероиды, или у взрослых с ВЗК, получавших анти-ФНО-α.

Только одно исследование, IMAgINE2, сообщило данные о долгосрочной безопасности (5 лет) адалимумаба. Профиль безопасности длительного лечения адалимумабом, по-видимому, согласуется с ранее сообщёнными данными.

2.3. Голимумаб

Голимумаб — это иммуноглобулин G1k, блокирующий растворимый и трансмембранный ФНО-α. В отличие от инфликсимаба, но аналогично адалимумабу, он полностью человеческий и вводится подкожными инъекциями вместо внутривенных инфузий. По этой причине он может быть альтернативой адалимумабу, когда инъекции адалимумаба связанны с болевыми ощущениями и вызывают беспокойство.

Кроме того, голимумаб имеет потенциальное преимущество в том, что его вводят ежемесячно, а не еженедельно или через неделю, как в случае с адалимумабом. Несмотря на это, частота клинических ремиссий статистически не отличается при его сравнении с адалимумабом или инфликсимабом.

Сопоставимая клиническая польза между взрослой и педиатрической популяциями НЯК была широко продемонстрирована. Однако у детей голимумаб применяется только офф-лейбл.

Тем не менее, современные рекомендации по лечению детей с НЯК гласят, что в случае потери ответа или непереносимости инфликсимаба следует рассмотреть возможность применения адалимумаба или голимумаба. При этом, для детей с болезнью Крона терапевтические показания голимумаба ещё не установлены.

При НЯК рекомендуемые дозы голимумаба для индукции составляют 200 мг на 0-й неделе, а затем 100 мг на 2-й неделе для тех, кто весит ≥ 45 кг. Детям с более низкой массой тела следует назначать дозу в зависимости от площади поверхности тела (115 и 60 мг/м2 на 0-й и 2-й неделях). Поддерживающие дозы q4w (4-недельный график) составляют 60 мг/м2 при весе <45 кг и 100 мг при весе ≥45 кг.

В настоящее время фармакокинетические данные голимумаба демонстрируют, что адекватное воздействие приводит к клинической эффективности. Масса тела, исходный сывороточный альбумин, использование метотрексата и антитела к голимумабу являются преобладающими ковариатами, которые вносят вклад в фармакокинетику голимумаба у взрослых и детей.

Когда речь заходит о педиатрическом ВЗК, количество выполненных рандомизированных контролируемых исследований невелико, и рекомендации основаны на наблюдательных исследованиях или экстраполированы из исследований взрослых.

PURSUIT-PEDS-PK был первым этапом открытого многоцентрового исследования подкожного введения голимумаба, которое было проведено у 35 детей с умеренно- и тяжелоактивным язвенным колитом.

Индукционная и поддерживающая доза зависела от веса ребёнка: на 0-й неделе пациенты >45 кг получали 200 мг; пациенты < 45 кг получали 90 мг/м2 [max 200 мг]) и на 2-й неделе (пациенты >45 кг получали 100 мг/м2); пациенты < 45 кг получали 45 мг/м2 [max 100 мг]).

Пациенты с клиническим ответом на 6-й неделе продолжали получать голимумаб q4w на 6-й и 10-й неделе (>45 кг, 100 мг; <45 кг, 45 мг/м2 [max 100 мг]).

Это исследование продемонстрировало, что клинические исходы подкожной индукции голимумаба согласуются или численно превосходят таковые, наблюдаемые во взрослой популяции НЯК. Более того, они также были сходны с таковыми, наблюдаемыми при внутривенных инфузиях инфликсимаба.

В частности, на 6-й неделе клинический ответ Майо был индуцирован у 60% пациентов, клиническая ремиссия Майо — у 43%, клиническая ремиссия PUCAI — у 34%, а заживление слизистой оболочки — у 54%.

Снижение дозы стероидов было почти завершено у 11 из 12 пациентов на 11-й неделе. Параллельно наблюдалось улучшение объективных показателей воспаления (например, снижение по сравнению с исходным уровнем уровня СРБ, фекального кальпротектина и лактоферрина).

Кроме того, продолжающаяся клиническая польза наблюдалась среди пациентов, которые ответили на индукцию голимумаба и продолжали получать этот препарат каждые 4 недели, вплоть до 14-й недели.

Следует отметить, что зачисленные в исследование дети были довольно взрослыми и их вес был сопоставим со взрослым населением (средний возраст 15 лет, отсутствие зачисления детей 2-5 лет, средний вес 50,6 кг.).

Тем не менее, это исследование высветило необходимость обновлённого режима дозирования у детей с низкой массой тела для достижения сопоставимых доз голимумаба, наблюдаемых у референтных взрослых (120 мг/м2 на 0-й неделе и 60 мг/м2 на 2-й неделе у детей с массой тела <45 кг).

Интересно, что пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию биологических агентов против ФНО-α, не соответствовали критериям отбора, поэтому эффективность препарата была протестирована на тех детях, для которых в настоящее время предпочтительны другие одобренные анти-ФНО-α препараты.

При педиатрической болезни Крона терапевтические показания применения голимумаба не были установлены, однако эффективность голимумаба у детей с тяжёлой формой болезни Крона также была проверена, хотя и в очень небольшой выборке пациентов (6 детей, 5 из которых с потерей ответа на блокаторы ФНО-α).

Был отмечен ответ на первую инъекцию и самочувствие детей улучшилось. Однако, терапевтический эффект не был устойчивым и не продлился до третьей поддерживающей дозы.

Половина детей продолжала терапию более 6 месяцев, но все ещё с субоптимальным ответом, и только 2 пациента продолжали терапию более 1 года. Все 6 пациентов нуждались в усилении терапии, основанной на минимальных уровнях.


Учитывая вопросы безопасности голимумаба, у респондентов не было отмечено выраженного побочного эффекта, в то время как при рассмотрении всех субъектов, подвергшихся воздействию препарата, основным зарегистрированным нежелательным явлением было ухудшение НЯК как у взрослых, так и у детей.

2.4. Ведолизумаб

Ведолизумаб (см. статью, посвящённую ведолизумабу) — кишечно-селективное гуманизированное моноклональное антитело к иммуноглобулину G1, антагонизирующее гетеродимер интегрина α4β7.

Благодаря своему взаимодействию с молекулой адгезии клеток мукозального адресина 1 (MAdCAM-1) он ингибирует адгезию лейкоцитов к сосудам и транспорт лимфоцитов в слизистую оболочку кишечника.

Этот кишечно-селективный механизм действия предлагает более безопасную альтернативу другим биологическим препаратам, используемым для лечения ВЗК.

Его эффективность при ВЗК была проверена в расширенном рандомизированном контрольном исследовании у взрослых, а его общая безопасность и эффективность для индуцирования клинического улучшения при умеренном и тяжёлом течении заболевания, а также у рефрактерной популяции пациентов с ВЗК, были задокументированы. Кроме того, были продемонстрированы низкие риски, связанные с лечением, такие как инфекционные осложнения.

В 2014 году этот препарат получил одобрение EMA и FDA для лечения взрослых пациентов с болезнью Крона, НЯК и неклассифицированным ВЗК, а также как биологический агент первой линии для пациентов, рефрактерных к антагонисту ФНО-α.

Впоследствии, постмаркетинговые исследования и отчёты о случаях заболевания показали, что ведолизумаб также является потенциально эффективным в лечении нескольких внекишечных проявлений, включая гангренозную пиодермию, периферическую артралгию/артрит, аксиальные артропатии, узловатую эритему и увеит.

В то время как ведолизумаб был одобрен у взрослых, опыт применения у педиатрических пациентов ограничен. Тем не менее, ведолизумаб уже используется многими педиатрическими гастроэнтерологами у детей с непереносимостью анти-ФНО-α, на основании опыта лечения взрослых пациентов. Сведения в литературе доступны с 2015 года, когда был опубликован первый отчёт об успешном применении этого препарата.

Данные педиатрического ретроспективного наблюдения за пациентами, в значительной степени подвергшимися воздействию анти-ФНО-α (наибольшее число детей включало 64), указывают на клиническую эффективность ведолизумаба в индукции и поддержании ремиссии при педиатрическом ВЗК.

Следует уточнить, наблюдалась высокая частота ремиссии (без стероидного и элиминационного энтерального питания, т.е. wPCDAI < 12,5 или PUCAI < 10, без необходимости новых лекарств или хирургического вмешательства) при педиатрическом НЯК, но в меньшей степени при болезни Крона. Также ведолизумаб продемонстрировал очень хороший профиль безопасности.

Обычно используется следующий режим дозирования: 6 мг/кг внутривенно (максимальная доза 300 мг), в течение 0, 2 и 6 недель для индукции, с последующими поддерживающими инфузиями каждые 4-8 недель. До сих пор тестировались дети в возрасте от 2 до 18 лет.

На 14-й неделе частота ремиссии при НЯК колебалась от 47% до 80%, в то время как при болезни Крона была обнаружена частота ремиссии 14%. Сопутствующие иммуномодуляторы не влияли на частоту ремиссии.

Значительное снижение показателей PUCAI было отмечено ко 2-й неделе, однако большинство пациентов в это время получали сопутствующую терапию кортикостероидами. Клиническая ремиссия через 12 месяцев сохранялась у 39-69% детей с НЯК и у 24% детей с болезнью Крона.

Более низкая эффективность у детей с болезнью Крона может быть обусловлена более длительным процессом трансмурального заживления, а у детей с тяжёлым заболеванием — снижением экспрессии MAdCAM-1 после воздействия антагонистов ФНО-α.

Таким образом, пациентам с болезнью Крона с предшествующим воздействием анти-ФНО-α может потребоваться больше времени для ответа на лечение.

Учитывая вторичные исходы терапии, данные о прибавке массы тела, скорости роста и улучшении лабораторных маркеров ведолизумаба в настоящее время не согласуются. В тоже время, в самой большой педиатрической когорте наблюдалось снижение уровня фекального кальпротектина по сравнению с исходным уровнем.

Что касается проблем безопасности и наличия тяжёлых осложнений как у взрослых, так и у детей, то при комплексном анализе контролируемых данных безопасности, между ведолизумабом и плацебо не было обнаружено существенной разницы в показателях неблагоприятных явлений, тяжёлых побочных эффектов, инфекций и серьёзных инфекций.

Также, не было выявлено никаких специфических для препарата сигналов безопасности. В литературе не сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, непосредственно связанной с приёмом ведолизумаба.

Основываясь на этих многообещающих данных, из-за способности ведолизумаба ингибировать миграцию лейкоцитов, которая является важным процессом для заживления ран, были подняты вопросы об использовании препарата при перианальных свищевых заболеваниях и послеоперационных осложнениях.

В исследовании, проведённом у детей, 62% пациентов на ведолизумабе были поражены хирургическими осложнениями, а у 23% развилось кожно-слизистое отделение стомы.

Будущие исследования в педиатрической популяции необходимы для непосредственного сравнения эффективности и безопасности ведолизумаба с альтернативными препаратами. Также, следует установить роль этого препарата в сочетании с другими методами лечения, и рассмотреть возможность терапии свищевой болезни Крона.

2.5. Устекинумаб

Общегеномные ассоциативные исследования и множественные вероятные механизмы, связанные с биологией болезни Крона, выявили связь интерлейкинов 12 и 23 с патологией заболевания.

Устекинумаб — это первое в своём классе терапевтическое человеческое моноклональное антитело IgG1 Каппа, нацеленное на стандартную субъединицу Р40 цитокинов — интерлейкина-12 и интерлейкина-23 (ИЛ-12/23p40).

В частности, он ингибирует Th1- и Th17-реакции, которые при активации достигают кульминации в секреции провоспалительных цитокинов ИФН-γ (интерферона гамма) и ФНО-α (фактора некроза опухоли альфа), приводят к апоптозу Т-клеток в слизистой оболочке кишечника и играют важную роль во многих хронических воспалительных состояниях.

Препарат был одобрен для лечения псориаза у подростков и взрослых, где длительное применение, по-видимому, имеет благоприятный профиль безопасности.

Однако, также во многих других случаях можно извлечь пользу от его использования. В частности, блокада ИЛ-12 и ИЛ-23 была доказана эффективной в улучшении течения заболевания на мышиных моделях колита, а ранние клинические испытания фазы I и II показали аналогичное преимущество при болезни Крона.

Его эффективность при болезни Крона в настоящее время проверена в передовых рандомизированных контрольных испытаниях у взрослых, а его общая безопасность и эффективность для индуцирования клинического улучшения при умеренном и тяжёлом течении заболевания были задокументированы. Более того, в последнее время его благотворное действие было подтверждено при умеренном и тяжёлом НЯК. Данные по детям на сегодняшний день скудны.

На текущий момент устекинумаб всегда тестировался в качестве терапии второй-третьей линии, после неудачи лечения либо биологическими агентами, либо традиционной терапией и иммуномодуляторами (в данном случае речь идёт о пациентах, наивных по отношению к ФНО-α), а также как в индукции ремиссии, так и в её поддержании.

У взрослых фаза индукции устекинумаба занимает 8 недель. Препарат вводят внутривенно, а для поддержания — подкожно. Было протестировано подкожное введение препарата для индукции, но оно оказалось менее эффективным, чем внутривенное введение.

Также необходимо определить идеальную дозу для индукции. Данные умеренного и высокого качества свидетельствуют о том, что оптимальной дозой является 6 мг/кг.

Способность устекинумаба индуцировать эндоскопическое заживление и улучшать гистологию (снижение глобальной гистологической активности на 50%) при умеренной и тяжёлой болезни Крона также было продемонстрировано в недавних исследованиях.

Несмотря на его доказанную эффективность, всё же некоторые пациенты могут быть либо первично невосприимчивыми, либо потерять ответ на лечение.

На сегодняшний день опубликовано несколько сообщений о случаях заболевания и два когортных исследования, в которых сообщалось о применении препарата у детей. По этическим причинам сравнение с плацебо не изучалось.

Всего в литературе было описано около 100 детей, в основном с болезнью Крона, несколько случаев НЯК и неклассифицированного ВЗК (нВЗК). В целом, устекинумаб вызывал клинический ответ в педиатрической популяции, аналогичный наблюдаемому во взрослой популяции, и сопровождался благоприятным профилем безопасности.

В частности, Dayan и коллегами проанализирована самая большая когорта, включавшая пациентов с болезнью Крона, НЯК и нВЗК, в которую вошли 52 ребёнка.

Первичным результатом исследования была безстероидная ремиссия почти через год наблюдения, определяемая как HBI менее или равный 4 баллам или балл Майо менее 2 и отсутствие любой формы кортикостероидов по крайней мере за 1 месяц до окончания исследования. Вторичные исходы включали клиническую и биомаркерную ремиссию.

Почти 6 из 10 детей с болезнью Крона и половина пациентов с НЯК/нВЗК достигли первичного исхода, а 65% и 60% соответственно — вторичного. Это же самое исследование, но на этот раз описанное Chavannes и соавторами с позиции PCDAI, показало клиническую ремиссию у 38,6% детей с болезнью Крона через 12 месяцев и клинический ответ у 47,8%.

Минимальная концентрация для пациентов в безстероидной ремиссии составила 6,6 (8,2-9,6) мг/мл по сравнению с 5,8 (5,7–9,5) мг/мл для тех пациентов, которые не находились в безстероидной ремиссии. Только один ребёнок, который не был в ремиссии, имел обнаруживаемые антитела.

В литературе описаны различные схемы индукции. В то время как предыдущие исследования выбирали введение препарата подкожно по 90 мг еженедельно в течение 3 недель, Dayan и коллеги применяли внутривенный режим с дозировкой в зависимости от веса (260 мг для пациентов менее 55 кг, 390 мг для пациентов от 55 до 85 кг и 520 мг для пациентов >85 кг). Причём самому младшему ребёнку было почти 14 лет.

Только в одном случае сообщалось о введении устекинумаба 7-летнему ребёнку и использовании индукции препарата подкожно в дозе 1,3 мг/кг без неблагоприятных явлений и с хорошим клиническим ответом. Поддерживающая дозировка во всех отчётах и когортных исследованиях была стандартизирована на уровне 90 мг каждые 2 месяца.

Безопасность препарата при ВЗК у детей была продемонстрирована в небольших педиатрических когортных исследованиях. Однако необходимы проспективные исследования. Мигрени, парестезии, боли в мышцах и суставах, а также усталость были зарегистрированы у детей в единичных случаях.

У детей с ВЗК, в случае невосприимчивого заболевания или потери ответа на лечение, выбор того, какой препарат использовать, если наблюдается непереносимость анти-ФНО-α, может быть сложным.

Доказательства хорошей эффективности устекинумаба, в особенности, в отношении кожи (экзематиформные или псориазоподобные поражения или очаговая алопеция, которые могут быть следствием терапии анти-ФНО-α), при дактилите и энтезите могут повлиять на выбор этого препарата, когда все перечисленные кожные неблагоприятные явления связаны с внекишечными проявлениями болезни Крона или НЯК.

Однако, устекинумаб следует применять с осторожностью у HbsAg-положительных субъектов, где он может привести к вирусной реактивации. Его профиль безопасности также является спорным у пациентов с положительным анти-HCV и анти-Hbc, которым рекомендуется тщательный мониторинг тестов функции печени и титров вируса.

ВИЧ-больные могут получать этот препарат, но должны находиться под пристальным наблюдением специалистов по инфекционным заболеваниям, с целью тщательного мониторинга количества CD4 и вирусной нагрузки. Наконец, он может быть назначен субъектам с латентным туберкулёзом, но только после начала профилактики туберкулёза в течение не менее месяца.

Биоаналоговая биологическая терапия у детей с ВЗК

3. БИОАНАЛОГОВАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Биоаналог определяется ЕМА как «биологический лекарственный препарат, содержащий версию активного вещества уже разрешённого оригинального биологического продукта».

FDA определяет биоаналог как «биологический продукт, который очень похож на эталонный продукт с точки зрения безопасности, чистоты и эффективности».

Из-за структуры биологических молекул и коммерческих секретов компаний, производящих оригинальные продукты (оригинаторы), биоаналоги очень похожи, но не совсем идентичны препарату-оригинатору, обычно из-за различий в структуре белка и характере гликозилирования.

EMA и FDA заявили, что для биоаналогов документация об эффективности не требуется для всех показаний продукта-оригинатора. Экстраполяция на различные показания может быть приемлемой.

Биоаналоги инфликсимаба для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита и псориазного артрита, а также для взрослых и детей с ВЗК были одобрены EMA в 2013 году и FDA в 2016 году.

Биоаналоги адалимумаба выпускаются с 2017 года. С момента утверждения EMA и FDA был опубликован ряд клинических испытаний биоаналога при ВЗК.

До сих пор CT-P13 (Remsima) является наиболее оценённым биоаналогом при ВЗК. Существует лишь несколько данных об использовании SB2 (Flixabi) и других биоаналогов при ВЗК. Педиатрический опыт ограничен CT-P13.

Кроме того, нет никаких исследований с другими биоаналоговыми препаратами, таких препаратов при ВЗК как адалимумаб, цертолизумаб пегол или голимумаб. Рандомизированных контролируемых исследований по применению биоаналогов инфликсимаба у пациентов с ВЗК не проводилось.

Большая часть знаний о безопасности и эффективности биоаналогов у пациентов с ВЗК основана на данных взрослых, демонстрирующих высокие показатели клинического ответа и ремиссии как у наивных к инфликсимабу пациентов, так и у пациентов, переведённых с оригинатора на биоаналог. Риск неблагоприятных явлений, по-видимому, был аналогичен тем, о которых сообщалось при использовании оригинатора инфликсимаба.

Однако, в 2015 году ESPGHAN заявили, что экстраполяция показаний биоаналога должна проводиться с осторожностью, поскольку ВЗК и ревматоидный артрит не идентичны по патогенезу, и есть некоторые различия между взрослым и детским ВЗК.

Они предложили, чтобы лечение ребёнка с устойчивой ремиссией на конкретном лекарственном средстве не переключалось на биоаналог до тех пор, пока не будут доступны клинические испытания на пациентах с ВЗК.

ESPGHAN выступили за проведение педиатрических исследований с долгосрочным наблюдением и постмаркетинговым наблюдением за эффективностью, безопасностью и иммуногенностью биоаналогов.

С 2015 года в некоторых проспективных наблюдательных исследованиях оценивалась эффективность и безопасность биоаналога CT-P13 при ВЗК у детей. Биоаналог оказался таким же безопасным и эффективным, как и оригинатор инфликсимаба в краткосрочной перспективе у инфликсимаб-наивных детей с ВЗК.

Польское исследование, проведённое на 36 педиатрических пациентах с болезнью Крона, оценивало эффективность индукционного лечения препаратом CT-P13 — биоаналогом инфликсимаба. Клинический ответ и ремиссия, определяемые методом PCDAI, были достигнуты у 86% и 67% пациентов соответственно через 14 недель после первой дозы биоаналога. Сообщалось только о лёгких неблагоприятных явлениях, и только одна аллергическая реакция имела место.

Аналогичные результаты были получены в проспективной когорте из 40 детей с ВЗК (29 болезнь Крона и 11 НЯК), впервые начавших приём биоаналога инфликсимаба. Клиническая ремиссия была индуцирована у 67% пациентов.

Авторы сообщили как о значительном клиническом (определяемом PCDAI), так и о биохимическом улучшении (СОЭ, СРБ и фекальный кальпротектин) на 12-й неделе. Только у одного пациента наблюдалась острая инфузионная реакция. О дополнительных побочных эффектах не сообщалось.

Никаких различий в эффективности и безопасности между оригинатором и дженерик инфликсимаба не наблюдалось в многоцентровом британском исследовании, включавшем 257 педиатрических инфликсимаб-наивных пациентов с ВЗК. 175 получали оригинатор инфликсимаба, 82 получали биоаналог инфликсимаба.


Через 3 месяца у 85% пациентов, получавших оригинальный инфликсимаб, и у 86% детей, получавших биоаналог инфликсимаба, наблюдался клинический ответ, а частота ремиссии составила 68% и 79% соответственно.

Доказательства долгосрочной эффективности и безопасности в педиатрии ограничены. Проспективное обсервационное исследование включает детей и молодых людей с ВЗК, недавно начавших принимать биоаналог CT-P13, с целью оценки эффективности и безопасности в течение 5-летнего периода наблюдения (ClinicalTrials.gov NCT02326155).

Переключение с инфликсимаб-оригинатора и биоаналога CT-P13 было оценено в исследовании взрослых NOR-SWITCH, показавшем, что переключение с оригинатора инфликсимаба на дженерик не уступало продолжению лечения с помощью оригинатора.

Переход от оригинатора инфликсимаба к биоаналогу вызывает некоторые опасения в отношении риска иммуногенности, особенно в педиатрической популяции. Иммуногенность определяется как образование анти-инфликсимабовых антител. Их появление может быть связано с изменением фармакокинетики, снижением эффективности и аллергическими реакциями.

На сегодняшний день доступны лишь несколько педиатрических исследований на эффективность и безопасность переключения на биоаналог в отношении образования анти-инфликсимабовых антител.

Первое свидетельство эффективности биоаналога инфликсимаба у детей с ВЗК, переключившихся с оригинатора инфликсимаба на его биоаналог, было сообщено Sieczkowska и коллегами.

Тридцать девять детей с ВЗК были проспективно переведены с оригинатора инфликсимаба на CT-P13 после среднего количества инфузий оригинатора инфликсимаба 9,9 и 5,1 на пациента в группе болезни Крона и язвенного колита, соответственно.

Шестьдесят девять процентов детей находились в стадии ремиссии на момент переключения, 31% имели умеренную активность заболевания. Частота клинической ремиссии на момент последней инъекции биоаналога составила 88% и 57% для пациентов с болезнью Крона и НЯК, соответственно.

Частота встречаемости неблагоприятных явлений до и после переключения соответствовала профилю безопасности молекулы инфликсимаба.

Аналогичные результаты были получены в шотландском исследовании на 33 детях с ВЗК. Восемьдесят семь процентов пациентов находились в ремиссии через 6 месяцев после переключения и 83% — через 12 месяцев.

В недавнем проспективном наблюдательном исследовании поддерживающая терапия оригинатором инфликсимаба сравнивалась с CT-P13.

Семьдесят четыре пациента с ВЗК в детском возрасте, получавшие поддерживающий оригинатор инфликсимаба в течение не менее 6 месяцев, наблюдались в течение 1 года после продолжения лечения оригинатором инфликсимаба (группа поддерживающей терапии оригинатором составляла 36 пациентов) или перехода на CT-P13 (группа переключения на CT-P13 составляла 38 пациентов).

Оценивали клинические и биохимические показатели ремиссии, а также уровни сывороточного желоба (минимальной концентрации препарата в сыворотке крови) и анти-инфликсимабовых антител.

При 1-летнем наблюдении 77,8% пациентов основной группы и 78,9% пациентов группы переключения на CT-P13 испытывали стойкую клиническую ремиссию, при этом статистически значимых различий в каких-либо показателях активности заболевания, как клинических, так и биохимических, между группами не наблюдалось.

При 1-летнем наблюдении не было выявлено достоверной разницы между двумя группами ни в доле пациентов с концентрацией инфликсимаба в сыворотке крови выше терапевтического уровня, ни в дозе инфликсимаба, вводимой в неделю.

Процент пациентов в группе переключения на CT-P13 с концентрацией инфликсимаба в сыворотке крови выше терапевтических уровней также не отличался достоверно через 1 год после переключения по сравнению со временем переключения.

Также не было никаких существенных различий в средней концентрации инфликсимаба в сыворотке крови в этой группе в эти два временных момента.

Новые анти-инфликсимабовые антитела были выявлены у 2 пациентов в группе поддержки оригинатором и у 1 пациента в группе переключения на CT-P13. В обеих группах не наблюдалось серьёзных неблагоприятных явлений или инфузионных реакций.

В недавнем проспективном наблюдательном исследовании было описано 42 ребёнка (26 с болезнью Крона и 16 с НЯК), которые находились на поддерживающей терапии оригинатором инфликсимаба не менее 4 месяцев (медиана продолжительности 135 месяцев) и перешли на CT-P13. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 месяцев с момента переключения.

Клиническая и биохимическая ремиссия, а также антропометрические данные оценивались через 6 месяцев до переключения, в момент переключения и через 6 месяцев после переключения.

Уровни инфликсимаба и анти-инфликсимабовых антител оценивались в одни и те же моменты времени. Никаких свидетельств существенных изменений уровней сывороточного желоба инфликсимаба в эти три временные точки не наблюдалось.

Медианная общая стандартизированная доза была сопоставима в эти различные моменты времени, а кумулятивная доза в течение 6-месячного периода не отличалась до и после переключения.

Только у одного пациента недавно обнаружили антитела к инфликсимабу. Доля пациентов, достигших клинической, биохимической и комбинированной ремиссии, не отличалась в 3-х временных точках и соответствовала ранее сообщённым данным. Были зарегистрированы только лёгкие инфекции и одна инфузионная реакция.

Прямое сравнение между различными биоаналогами не проводилось, поэтому взаимозаменяемость не рекомендуется, хотя, основываясь на исследованиях иммуногенности, никаких существенных проблем ожидать не следует.

Как показывает анализ влияния бюджета, предполагается, что использование биоаналогов заметно снизит затраты на лечение. Прогнозируемая совокупная экономия затрат представляется существенной и составляет от 10 до 30% стоимости оригинатора. Снижение затрат приносит огромные выгоды, повышая возможность лечения большего числа пациентов и увеличивая доступность длительного этапа поддерживающей терапии.

В двух педиатрических исследованиях была проведена оценка экономии средств. В шотландской педиатрической когорте ВЗК среднее снижение затрат составило около 38%. Эти результаты подтверждаются недавно опубликованным британским исследованием, показывающим экономию затрат примерно на 10-30% в течение одного года терапии.

Основываясь на этих доказательствах, в 2019 году ESPGHAN заявила, что существует достаточно данных об эффективности и безопасности CT-P13 при педиатрическом ВЗК.

Переход от оригинатора инфликсимаба к CT-P13 может быть рассмотрен у детей с клинической ремиссией после по крайней мере 3 индукционных инфузий.

ESPGHAN рекомендует избегать многократных переключений между различными биоаналогами, так как нет данных о взаимозаменяемости биоаналогов инфликсимаба.

Кроме того, для внедрения каждого нового биоаналога необходимы данные постмаркетингового эпиднадзора за эффективностью, безопасностью и иммуногенностью у взрослых и педиатрических пациентов с ВЗК.

Комбинированная иммуносупрессия у детей с ВЗК

4. КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

Примерно треть педиатрических пациентов, получающих монотерапию анти-ФНО-α агентами, со временем теряют ответную реакцию. Выработка нейтрализующих антител против препарата, по-видимому, является основной причиной неудачи лечения анти-ФНО-α.

Для повышения эффективности биологической монотерапии была предложена комбинация биологических агентов и иммуномодуляторов. Действительно, комбинированная терапия, по-видимому, связана со снижением иммуногенности (то есть предотвращением и/или обращением вспять образования антилекарственных антител) с последующим повышением уровня препарата в сыворотке.

Следует отметить, синергизм лечения с блокаторами ФНО-α был предложен в качестве дополнительного механизма действия для объяснения повышенной эффективности комбинированной терапии. Кроме того, исследования показали более сильные ранозаживляющие и иммуносупрессивные свойства макрофагов при сочетании азатиоприна с инфликсимабом.

Иммуномодулирующая роль особенно актуальна в случае терапии инфликсимабом. В частности, было последовательно продемонстрировано, что комбинация инфликсимаба и тиопуринов превосходит монотерапию инфликсимабом как у взрослых, так и у детей по показателям клинической ремиссии и заживлению слизистой оболочки.

Наконец, последние рекомендации ESPGHAN по ведению педиатрических пациентов с НЯК рекомендуют индукционную терапию инфликсимабом в комбинации с иммуномодуляторами не менее 6 месяцев. Кроме того, прекращение приёма иммуномодуляторов следует рассматривать только после обеспечения уровня инфликсимаба > 5 мкг/мл.

Хотя тиопурины и метотрексат показали, что они способны обратить вспять образование антител к лекарственным препаратам в течение 12 месяцев, эффективность комбинированной терапии инфликсимаба с метотрексатом менее ясна.

Преимущество комбинированной терапии с адалимумабом, по-видимому, менее выражено, учитывая более низкую скорость образования антител по сравнению с инфликсимабом. Поэтому, превосходство комбинированной терапии с адалимумабом всё ещё обсуждается как у взрослых, так и у детей.

Фактически, в то время как ретроспективное исследование британской когорты детей с ВЗК продемонстрировало более высокую частоту ремиссии при комбинированной терапии адалимумабом, дальнейший анализ, включая два недавних post hoc (постфактум) анализа рандомизированных контрольных исследований IMAgINE и PAILOT, пришёл к выводу, что комбинированная терапия адалимумабом и иммуномодуляторами не превосходит клинические и биологические результаты по фармакокинетике монотерапии адалимумабом.

Что касается ведолизумаба, то данные взрослых и детей, хотя и ограниченные, всё же не продемонстрировали никаких доказательств того, что комбинированная терапия с иммуномодуляторами превосходит монотерапию ведолизумабом.

Кроме того, комбинированная терапия, по-видимому, снижает иммуногенность с последующей более высокой концентрацией препарата у пациентов, получающих голимумаб. Однако, неясно, влияет ли это на эффективность лечения.

Аналогично, влияние комбинированной с устекинумабом терапии до сих пор неизвестно, хотя иммуногенность этого агента, по-видимому, очень низка. Помимо эффективности, комбинированная терапия была предметом дискуссий из-за возможных проблем безопасности, главным образом риска инфекций и злокачественных новообразований.

Согласно последним данным, когда причиной смерти является рак, педиатрические пациенты с ВЗК имеют 3-кратный повышенный риск смертности по сравнению с общей популяцией.

Колоректальные карциномы, холангиокарциномы и лимфомы, в частности гепатоспленочная Т-клеточная лимфома (HSTCL), являются наиболее распространёнными злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось. Однако, согласно анализу, проведённому Olen O и коллегами в шведской когорте, включающей более девяти тысяч педиатрических пациентов с ВЗК, не было обнаружено значимой связи с воздействием специфических препаратов.

С другой стороны, недавний систематический обзор сообщил о потенциальной ассоциации HSTCL с биологическими агентами при ВЗК в основном среди пациентов с предшествующим воздействием азатиоприна/метотрексата. Причём молодой возраст и мужской пол являются наиболее признанными факторами риска.

Повышенный риск злокачественных новообразований (как при немеланомном раке кожи, так и при других типах немеланомного рака кожи) наблюдался также у пациентов, получавших комбинированную терапию адалимумабом, по сравнению с пациентами, получавшими только адалимумаб.

Совсем недавно аналогичные результаты были подтверждены в регистре PYRAMID, который анализировал долгосрочную безопасность адалимумаба у пациентов с болезнью Крона.

Ещё одним важным аспектом, который следует учитывать у детей с ВЗК, являются инфекции, поскольку они представляют собой наиболее частую причину смерти детей с ВЗК после злокачественных новообразований и заболеваний органов пищеварения.

В литературе приводятся противоречивые данные. Dulai P.S. и коллегами проанализирован риск серьёзной инфекции у педиатрических пациентов с ВЗК, демонстрирующий сходную частоту у пациентов, получающих анти-ФНО-α терапию, по сравнению с пациентами, получающими иммуномодуляторы.

С другой стороны, в популяционном исследовании детей с болезнью Крона на инфликсимабе, проведённом Crombè и коллегами, частота инфицирования была выше у тех пациентов, которые получали комбинированную с иммуномодуляторами терапию.

Комбинирование иммуномодуляторов с ведолизумабом или устекинумабом кажется безопасным, хотя для лучшего прояснения этого аспекта необходимы данные проспективных исследований. Интересно, что монотерапия анти-ФНО-α, или в комбинации с метотрексатом, по-видимому, не связана с повышенным риском злокачественных новообразований.

В заключение следует отметить, что комбинированная терапия имеет решающее значение для успеха лечения моноклональными антителами. У детей, начинающих принимать инфликсимаб, комбинация с иммуномодуляторами рекомендуется по крайней мере в течение 6 месяцев.

Однако преимущества и вред, в основном связанны с тиопуринами, идущими в комбинации с анти-ФНО-α. Это следует учитывать при принятии решения о продолжении комбинированного лечения в течение более длительного периода. Здесь важно отметить, что терапия тиопуринами связана с 2-5-кратным повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с пациентами с ВЗК, не получавшими тиопурины. При этом, риск тяжёлых инфекций повышается у пациентов, получавших комбинированное лечение по сравнению с монотерапией.

Терапевтический лекарственный мониторинг у детей с ВЗК

5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ

Использование биопрепаратов, блокирующих ФНО-α, произвело революцию в результатах лечения, возможно, изменив естественную историю этих заболеваний.

Однако, отсутствие ответа (первичная недостаточность) и потеря ответа на лечение (вторичная недостаточность), включая пациентов, требующих интенсификации терапии, являются довольно распространёнными проблемами, затрагивающими до 40% и 60% пациентов, соответственно.

Кроме того, дополнительно до 13% пациентов, у которых изначально был ответ на лечение, ежегодно сообщают о потере ответа. Следует также отметить, что значительная часть пациентов нуждается в прекращении приёма инфликсимаба из-за неблагоприятных явлений (осложнений).

Механизмы, которые, как считается, связаны с неэффективностью лечения, включают:

  • воспаление, не связанное с ФНО-α (механистический или фармакодинамический механизм);
  • низкие или неопределяемые концентрации лекарств, связанные с высокими титрами антител против лекарств (иммуно-опосредованные фармакокинетические механизмы);
  • субоптимальные уровни лекарств в отсутствие антилекарственных антител (неиммуно-опосредованные фармакокинетические механизмы).

Хотя точные причины, лежащие в основе первичной или вторичной потери ответа на лечение до конца не изучены, в значительной части случаев терапевтическая неудача, по-видимому, связана с низким уровнем препарата в сыворотке крови.

Действительно, концентрация инфликсимаба в конце индукционной терапии (14-я неделя) выше 3,11 мкг/мл оказалась самым сильным предиктором стойкой клинической ремиссии.

Выработка антител к лекарственным препаратам связана с иммуногенными свойствами инфликсимаба и адалимумаба, и встречается у от одной трети до 60% пациентов.

Важно отметить, прерывистое или недостаточное воздействие препарата и отсутствие сопутствующих иммуномодуляторов, по-видимому, играют ключевую роль в развитии антител к лекарственным препаратам. Так, Brandse, J. F и коллегами было показано, что вероятность образования антител напрямую коррелирует с количеством времени, в течение которого концентрация инфликсимаба была ниже 3 мг/мл.

Что ещё более важно, развитие антител к лекарственным препаратам отрицательно влияет не только на эффективность препарата, но и на его безопасность, что приводит к повышенному риску неблагоприятной лекарственной реакции.

В недавнем ретроспективном исследовании случай-контроль Bar-Yoseph H и соавтор наблюдали более низкие уровни инфликсимаба и более высокий уровень антител против лекарственного препарата у первичных не отвечающих пациентов по сравнению с теми, кто ответил на лечение.


Кроме того, большое ретроспективное наблюдательное когортное исследование педиатрических пациентов с ВЗК, получавших инфликсимаб, показало, что более высокие уровни инфликсимаба через год и более низкие уровни антител во время индукционной фазы являются предикторами удержания препарата к концу первого года терапии.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) заключается в индивидуальной корректировке дозировки препарата на основе концентрации препарата в сыворотке крови.

В этом контексте, ТЛМ в ответ на активность заболевания принято называть реактивным ТЛМ. Он используется в случаях корректировки потери ответа на лечение биологическим препаратом, и позволяет выявить пациентов с недостаточной концентрацией препарата и/или присутствием антител против лекарства. И далее, на основании полученных данных, оптимизировать лечение либо путём увеличения дозы препарата, либо сокращением интервала между дозами, либо сменой лекарственного препарата.

Было продемонстрировано, что реактивный ТЛМ является экономически эффективным по сравнению с эмпирическим повышением дозы. Он имеет устоявшуюся роль в управлении вторичной потерей ответа на лечение, и рекомендован для руководства терапевтическим ведением взрослых пациентов, получающих лечение анти-ФНО-α.

Аналогичным образом, в области педиатрии, недавние руководящие принципы ESPGHAN по ведению пациентов с НЯК, рекомендуют измерять уровни лекарств и антител к лекарственному препарату после индукции, а также, в случае потери ответа на лечение, с целью оптимизации лечения, выражающейся в управлении эскалацией дозы или переключением на другой биологический препарат.

Совсем недавно был предложен проактивный ТЛМ, определяемый как регулярное измерение концентрации в сыворотке крови в определённый момент времени с последующим титрованием дозы препарата до целевого диапазона.

Недавние исследования показали, что проактивный ТЛМ, как прямое следствие постоянной адекватной экспозиции препарата, может индуцировать лучшие клинические исходы и улучшать долгосрочную эффективность инфликсимаба.

Однако, литературные данные на этот счёт всё ещё скудны и часто противоречивы, а следовательно, вопрос о том, следует ли интегрировать проактивный ТЛМ в клиническую практику, ещё обсуждается.

В однолетнем рандомизированном контрольном исследовании, с участием взрослых пациентов с болезнью Крона или НЯК, имеющих стабильный ответ на инфликсимаб (исследование TAXIT), пациенты были рандомизированы для получения дозы инфликсимаба либо на основе клинических особенностей, либо на основе проактивного ТЛМ. В итоге, обе группы показали сходную частоту комбинированной клинической и биохимической ремиссии.

Однако, перед рандомизацией все пациенты первоначально прошли фазу оптимизации, когда доза инфликсимаба была модифицирована с целью достижения минимального уровня препарата в сыворотке от 3 до 7 мкг/мл.

Интересно, что такая оптимизация дозы была связана со значительным снижением СРБ и увеличением частоты пациентов с болезнью Крона в стадии ремиссии.

Что ещё более важно, пациенты с проактивным ТЛМ имели меньшее количество обострений, более высокие концентрации инфликсимаба в сыворотке и меньшее количество антител к препарату по сравнению с контрольной группой.

С другой стороны, недавно Pouillon L и коллеги опубликовали работу, где описали отсутствие значительных различий в отношении заживления слизистой оболочки у пациентов, рандомизированных на клинически обоснованное дозирование, и дозирование препарата на основе проактивного ТЛМ.

Более того, в проспективном рандомизированном исследовании взрослых пациентов с активной болезнью Крона (TAILORIX trial) авторы пришли к выводу, что алгоритм лечения, основанный на клинических симптомах, биомаркерах и ТЛМ инфликсимаба, по показателю клинической ремиссии без кортикостероидов, не превосходил алгоритм лечения, основанный только лишь на одних симптомах.

Тем не менее, учитывая сложность алгоритма, который также включал симптомы, полное понимание роли различных компонентов не представляется возможным.

В ретроспективном исследовании, проведённом на когорте молодых пациентов с ВЗК, Lega S и коллеги продемонстрировали, что монотерапия инфликсимабом, оптимизированная проактивным ТЛМ, имеет сходную эффективность с комбинированной терапией инфликсимабом и азатиоприном.

Таким образом, проактивный ТЛМ потенциально позволяет избежать необходимости сопутствующей иммуносупрессии, особенно с точки зрения безопасности.

В первом педиатрическом рандомизированном контрольном исследовании проактивного ТЛМ анти-ФНО-α, Amit A. и коллеги продемонстрировали, что проактивный мониторинг уровней адалимумаба, а также корректировка доз и интервалов, связаны с более высокой частотой клинически стойкой ремиссии без кортикостероидов и биологической ремиссии, чем в случае применения реактивного подхода.

Эти данные подтверждаются результатами большого одноцентрового когортного анализа, который ретроспективно рассматривал исходы пациентов до (пре-ТЛМ) и после (пост-ТЛМ) включения проактивного ТЛМ в руководящее учреждение.

В этом исследовании авторы показали не только то, что проактивный ТЛМ возможен, но и то, что он связан с улучшением клинических исходов, таких как устойчивая клиническая ремиссия, частота более высоких титров антител и прекращение приёма анти-ФНО-α, связанного с антителами к лекарственному препарату.

Что касается ведолизумаба у пациентов с ВЗК, то данные подтверждают корреляцию между более высокими уровнями препарата в сыворотке и клиническим ответом. Однако, для руководства терапией этим агентом требуется больше данных, прежде чем можно будет рекомендовать рутинное использование ТЛМ для биологических агентов, не относящихся к классу анти-ФНО-α.

В заключение следует отметить, что в то время как реактивный ТЛМ уже признан полезным в лечении пациентов с ВЗК, превосходство проактивного ТЛМ всё ещё обсуждается, и вопросы о том, на какую оптимальную концентрацию препарата необходимо нацеливаться и как часто следует измерять уровень препарата, на сегодняшний день остаются без ответа.

Тем не менее, появляющиеся данные свидетельствуют о том, что проактивный ТЛМ и оптимизация дозы до целевых уровней снижают рецидив заболевания, иммуногенность препарата и неэффективность лечения.

Так, например, некоторые авторы предлагают перейти от реактивной парадигмы ТЛМ анти-ФНО-α к проактивной, для повышения клинической полезности. Конечно, дальнейшие более масштабные и перспективные исследования помогут прояснить, что является оптимальным использованием ТЛМ с точки зрения клинической пользы и экономической эффективности.

Прекращение лечения ВЗК у детей препаратами против ФНО-α

6. ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРОТИВ ФНО-α

Перед отменой или сокращением любого поддерживающего лечения ВЗК считается целесообразным повторно оценить активность заболевания с использованием комбинации клинических, биохимических, эндоскопических/гистологических и/или рентгенологических методов, чтобы взвесить риски и преимущества прекращения лечения. Важно учитывать историю болезни, её тяжесть и обширность.

Систематический обзор на основе анализа 27 исследований, проведённый Gisbert и коллегами, оценил факторы, связанные с рецидивом ВЗК после прекращения анти-ФНО-α терапии.

Общий риск рецидива после прекращения лечения составил 44% для болезни Крона (диапазон наблюдения 6-125 месяцев) и 38% для НЯК (диапазон наблюдения 6-24 месяца).

Было обнаружено, что факторами, ассоциированными с более высоким риском рецидива, являются более молодой возраст, курение, более длительная продолжительность заболевания и свищевая перианальная болезнь Крона.

Лабораторные маркеры, такие как низкий гемоглобин, высокий уровень СРБ и высокий уровень фекального кальпротектина, по-видимому, увеличивают риск рецидива.

С другой стороны, низкий уровень сывороточного анти-ФНО-α, по-видимому, был связан с более низким риском вспышки заболевания. Заживление слизистой оболочки, по-видимому, снижало риск рецидива после прекращения приёма анти-ФНО-α (в целом этот риск составлял 26% в течение 1 года с заживлением слизистой оболочки, и 42% без него).

У пациентов, получавших повышенные дозы или получавших анти-ФНО-α для профилактики послеоперационного рецидива болезни Крона, риск рецидива после прекращения лечения был высок и встречался более чем в 75% случаев.

Другие данные получены из ретроспективного обсервационного исследования, проведённого в Великобритании на 166 пациентах с ВЗК (146 болезнь Крона и 20 НЯК и неклассифицированный ВЗК), выведенных из анти-ФНО-α для достижения стойкой ремиссии.

Был проведён систематический обзор и метаанализ всех опубликованных исследований (всего 746 пациентов: 624 болезнь Крона, 122 НЯК). Частота рецидивов в британской когорте составила 36% к 1 году и 56% ко 2 году для болезни Крона, а также 42% к 1 году и 47% ко 2 году для НЯК/нВЗК.

Повышенный риск рецидива болезни Крона был связан с возрастом при постановке диагноза [отношение рисков (ОР) 2,78 для возраста <22 лет], количеством лейкоцитов (ОР 3,22 для >5,25×10^9 /л) и фекальным кальпротектином (ОР 2,95 для >50 мкг/г) при отмене препарата.

Продолжение приёма иммуномодуляторов и эндоскопическая ремиссия не были предикторами рецидива. В мета-анализе предполагаемая частота рецидивов в течение 1 года составила 39% и 35% для болезни Крона и НЯК/нВЗК, соответственно. Повторное лечение анти-ФНО-α было успешным в 88% случаев для болезни Крона и 76% для НЯК/нВЗК.

Недавний тематический обзор, проведённый ECCO, подготовил некоторые практические рекомендации для клиницистов по отмене лечения у пациентов с ВЗК. Что касается анти-ФНО-α, то, учитывая, что пациенты в устойчивой ремиссии, вероятно, имеют более низкий риск рецидива после прекращения лечения, топический обзор рекомендует рассматривать отмену только у пациентов с длительной стабильной клинической, биологической и эндоскопической ремиссией.

Из-за высокого риска рецидива пациенты, прекращающие приём анти-ФНО-α-препаратов, должны иметь более тщательное клиническое наблюдение, включая дозирование биомаркеров.

Кроме того, поскольку большинство рецидивов происходит в течение 6-12 месяцев после отмены препарата, авторы рекомендуют применять более интенсивное наблюдение в течение первого года, включая контроль фекального кальпротектина. На самом деле увеличение уровня фекального кальпротектина обычно наблюдается, начиная за нескольких месяцев до клинического рецидива.

Особенности применения биологической терапии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника

7. ВЫВОДЫ

Эффективность анти-ФНО-α препаратов у детей с ВЗК, в частности инфликсимаба и адалимумаба, хорошо установлена и подтверждена рандомизированными контрольными испытаниями и наблюдательными исследованиями.

Использование этих агентов растёт, и в последнее время они всё чаще применяются на ранних стадиях заболевания, особенно у тех, кто имеет тяжёлое и обширное заболевание в начале.

Врачи постепенно принимают «понижающий» подход, который позволяет снизить воздействие кортикостероидов и уменьшить связанные с кортикостероидами неблагоприятные побочные явления.

Учитывая имеющуюся литературу об эффективности и безопасности инфликсимаба, и в соответствии с руководящими принципами ECCO/ESPGHAN, анти-ФНО-α лечение рекомендуется при педиатрической болезни Крона с целью индукции ремиссии у пациентов с активным стероид-рефрактерным заболеванием, а также для индукции и поддержания ремиссии у детей с хронически активной люминальной болезнью Крона, не получающих лечения иммуномодуляторами.

Он также показан в качестве первичной индукционной и поддерживающей терапии у детей с перианальными свищевыми заболеваниями в сочетании с хирургическим лечением.

Кроме того, его можно рассматривать как первичную индукционную и поддерживающую терапию в случае одного или нескольких следующих факторов, которые являются предикторами неблагоприятного исхода заболевания:

  • глубокие язвы толстой кишки при эндоскопии;
  • обширные панкреатические заболевания;
  • выраженная задержка роста (более 2,5 z-баллов роста);
  • тяжёлый остеопороз;
  • тяжёлое стриктурное и проникающее заболевание в начале.

При педиатрическом НЯК инфликсимаб рекомендуется применять при неконтролируемом 5-АСК и тиопуринами заболевании, а также при хронически активном или стероид-зависимом НЯК.

Инфликсимаб также рекомендуется в качестве медикаментозной терапии второй линии для детей с острым тяжёлым колитом, наивных к анти-ФНО-α, при неудачном внутривенном введении кортикостероидов.

В условиях тяжёлого стероид-рефрактерного НЯК интенсифицированные режимы, по-видимому, более эффективны с лучшими исходами по клинической ремиссии и частоте колэктомии по сравнению со стандартными дозировками.

Адалимумаб обычно считается терапией второй линии у педиатрических пациентов с болезнью Крона и НЯК, после отказа инфликсимаба или непереносимости инфликсимаба. Адалимумаб не играет никакой роли в случае первичного отказа от ответа на инфликсимаб.

Другие биологические агенты, такие как голимумаб, ведолизумаб и устекинумаб, доступны, тем не менее, хотя они одобрены и часто используются при ВЗК у взрослых, они редко применяются у детей из-за недостаточности научных данных об эффективности в педиатрическом возрасте.

На сегодняшний день устекинумаб был протестирован в качестве терапии второй-третьей линии после неудачи лечения либо биологическими агентами, либо иммуномодуляторами (но только у пациентов, будучи наивных к анти-ФНО-α). Доказательства хорошей эффективности устекинумаба на кожных особенностях, на дактилитах и энтезитах, могут подтолкнуть в пользу выбора этого препарата.

Ведолизумаб следует рассматривать у пациентов с хронически активным или стероид-зависимым НЯК в качестве биологической терапии второй линии в случаях непереносимости анти-ФНО-α.

Несмотря на свою эффективность, анти-ФНО-α агенты не свободны от неблагоприятных побочных явлений, а также пациенты подвержены риску потери ответа на лечение, что является серьёзной проблемой. По этой причине терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) имеет решающее значение для раннего выявления потери ответа на лечение и оптимизации лечения.

Было продемонстрировано, что реактивный ТЛМ экономически эффективен по сравнению с эмпирическим повышением дозы, в то время как проактивный ТЛМ (определяемый как регулярное исследование сыворотки крови в определённые моменты времени) всё ещё обсуждается из-за плохих литературных данных о его экономической эффективности и наличии часто противоречивых результатов.

Комбинированное с иммуномодуляторами лечение имеет решающее значение для успеха применения анти-ФНО-α. На самом деле, у детей, начинающих принимать инфликсимаб, комбинация с иммуномодуляторами рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Однако, при принятии решения о продолжении комбинированного лечения в течение более длительного периода следует учитывать риски, главным образом связанные с азатиоприном, идущим в комбинации с анти-ФНО-α агентом.

Тиопурины ассоциированы с 2-5-кратным повышением риска злокачественных новообразований, а комбинированное лечение связано с повышением риска тяжёлых инфекций.

Биоаналогная биологическая терапия всё чаще используется в педиатрическом возрасте, хотя большая часть знаний о безопасности и эффективности этих препаратов основана на данных по применению инфликсимаба у взрослых с ВЗК.

Исследования показывают высокую частоту клинического ответа и ремиссии как у наивных к инфликсимабу пациентов, так и у пациентов, переведённых с оригинатора на биоаналог.

Риски неблагоприятных явлений аналогичны тем, о которых сообщается при применении оригинатора инфликсимаба. У детей с ВЗК, в случаях невосприимчивого заболеванием или потери ответа на лечение, выбор того, какой препарат использовать после отказа от анти-ФНО-α, может быть сложным.

Будущие исследования по биологической терапии биоаналогов и новым биологическим агентам необходимы для дальнейшего развития знаний и улучшения клинического ведения детей с ВЗК.

Литература

1. W. El-Matary, T.D. Walters, H.Q. Huynh, J. Debruyn, D.R. MacK, K. Jacobson, M.E. Sherlock, P. Church, E. Wine, M.W. Carroll, E.I. Benchimol, S. Lawrence, A.M. Griffiths. Higher postinduction infliximab serum trough levels are associated with healing of fistulizing perianal Crohn’s disease in children. Inflamm. Bowel Dis. (2019).

2. S. Naviglio, D. Lacorte, M. Lucafò, A. Cifù, D. Favretto, E. Cuzzoni, T. Silvestri, M. Pozzi Mucelli, O. Radillo, G. Decorti, M. Fabris, M. Bramuzzo, A. Taddio, G. Stocco, P. Alvisi, A. Ventura, S. Martelossi. Causes of treatment failure in children with inflammatory bowel disease treated with infliximab: a pharmacokinetic study. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2019).

3. P.C. Church, S. Ho, A. Sharma, D. Tomalty, K. Frost, A. Muise, T.D. Walters, A.M. Griffiths. Intensified infliximab induction is associated with improved response and decreased colectomy in steroid-refractory paediatric ulcerative colitis. J. Crohn’s Colitis (2019).

4. P. Alvisi, S. Arrigo, S. Cucchiara, P. Lionetti, E. Miele, C. Romano, A. Ravelli, D. Knafelz, S. Martelossi, G. Guariso, S. Accomando, G. Zuin, C. De Giacomo, L. Balzani, M. Gennari, M. Aloi. Efficacy of adalimumab as second-line therapy in a pediatric cohort of crohn’s disease patients who failed infliximab therapy: the Italian society of pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition experience. Biol. Targets Ther. (2019).

5. M.A. Aardoom, G. Veereman, L. de Ridder. A review on the use of anti-TNF in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Int. J. Mol. Sci. (2019).

6. Y. Xu, O.J. Adedokun, D. Chan, C. Hu, Z. Xu, R.S. Strauss, J.S. Hyams, D. Turner, H. Zhou. Population pharmacokinetics and exposure-response modeling analyses of golimumab in children with moderately to severely active ulcerative colitis. J. Clin. Pharmacol. (2019).

7. R. Battat, C. Ma, V. Jairath, R. Khanna, B.G. Feagan. Benefit–Risk assessment of vedolizumab in the treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Drug Saf. (2019).

8. B.E. Sands, W.J. Sandborn, R. Panaccione, C.D. O’Brien, H. Zhang, J. Johanns, O.J. Adedokun, K. Li, L. Peyrin-Biroulet, G. Van Assche, S. Danese, S. Targan, M.T. Abreu, T. Hisamatsu, P. Szapary, C. Marano. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. (2019).

9. K. Li, J.R. Friedman, D. Chan, P. Pollack, F. Yang, D. Jacobstein, C. Brodmerkel, C. Gasink, B.G. Feagan, W.J. Sandborn, P. Rutgeerts, G. De Hertogh. Effects of ustekinumab on histologic disease activity in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology (2019).

10. J.R. Dayan, M. Dolinger, K. Benkov, D. Dunkin, J. Jossen, J. Lai, B.L. Phan, N. Pittman, M.C. Dubinsky. Real world experience with ustekinumab in children and young adults at a tertiary care pediatric inflammatory bowel disease center. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2019).

11. M. Chavannes, C. Martinez-Vinson, L. Hart, N. Kaniki, C.Y. Chao, S. Lawrence, K. Jacobson, J.P. Hugot, J. Viala, C. Deslandres, P. Jantchou, E.G. Seidman. Management of paediatric patients with medically refractory Crohn’s disease using ustekinumab: a multi-centred cohort study. J. Crohns Colitis (2019).

12. K. Ezzedine, L. Visseaux, G. Cadiot, H. Brixi, P. Bernard, Z. Reguiai. Ustekinumab for skin reactions associated with anti-tumor necrosis factor-α agents in patients with inflammatory bowel diseases: a single-center retrospective study. J. Dermatol. (2019).

13. S.B. Kaushik, M.G. Lebwohl. Psoriasis: Which therapy for which patient: Focus on special populations and chronic infections. J. Am. Acad. Dermatol. (2019).

14. K. Van Hoeve, E. Dreesen, I. Hoffman, G. Van Assche, M. Ferrante, A. Gils, S. Vermeire. Efficacy, pharmacokinetics, and immunogenicity is not affected by switching from infliximab originator to a biosimilar in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Ther. Drug Monit. (2019).

15. L. de Ridder, A. Assa, J. Bronsky, C. Romano, R.K. Russell, N.A. Afzal, A.C. Hauer, D. Knafelz, P. Lionetti, C. Strisciuglio, G. Veres, H. Winter, V.M. Wolters, M. Sladek, A.G. Vulto, J.A. Dias. Use of biosimilars in pediatric inflammatory bowel disease: an updated position statement of the pediatric IBD porto group of ESPGHAN. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2019).

16. J.F. Colombel, O.J. Adedokun, C. Gasink, L.L. Gao, F.J. Cornillie, G.R. D’Haens, P.J. Rutgeerts, W. Reinisch, W.J. Sandborn, S.B. Hanauer. Combination therapy with infliximab and azathioprine improves infliximab pharmacokinetic features and efficacy: a post hoc analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2019).

17. J.S. Hyams, M. Dubinsky, J. Rosh, F.M. Ruemmele, S.F. Eichner, J.F. Maa, A. Lazar, G. Alperovich, N.M. Mostafa, A.M. Robinson. The effects of concomitant immunomodulators on the pharmacokinetics, efficacy and safety of adalimumab in paediatric patients with Crohn’s disease: a post hoc analysis. Aliment. Pharmacol. Ther. (2019).

18. M. Matar, R. Shamir, D. Turner, E. Broide, B. Weiss, O. Ledder, A. Guz-Mark, F. Rinawi, S. Cohen, C. Topf-Olivestone, R. Shaoul, B. Yerushalmi, S. Ben-Horin, A. Assa. Combination therapy of adalimumab with an immunomodulator is not more effective than adalimumab monotherapy in children with Crohn’s disease: a post hoc analysis of the PAILOT randomized controlled trial. Inflamm. Bowel Dis. (2019).

19. E.D. Shah, E.S. Coburn, A. Nayyar, K.J. Lee, J.L. Koliani-Pace, C.A. Siegel. Systematic review: hepatosplenic T-cell lymphoma on biologic therapy for inflammatory bowel disease, including data from the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Aliment. Pharmacol. Ther. (2020), pp. 527-533.

20. O. Olén, J. Askling, M.C. Sachs, P. Frumento, M. Neovius, K.E. Smedby, A. Ekbom, P. Malmborg, J.F. Ludvigsson. Increased mortality of patients with childhood-onset inflammatory bowel diseases, compared with the general population. Gastroenterology (2019).

21. P. Alvisi, V. Dipasquale, A. Barabino, S. Martellossi, E. Miele, P. Lionetti, G. Lombardi, S. Cucchiara, G. Torre, C. Romano. Infections and malignancies risks related to TNF-α-blocking agents in pediatric inflammatory bowel diseases. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol., 13 (2019), pp. 957-961.

22. S. Lega, B.L. Phan, C.J. Rosenthal, J. Gordon, N. Haddad, N. Pittman, K.J. Benkov, M.C. Dubinsky. Proactively optimized infliximab monotherapy is as effective as combination therapy in IBD. Inflamm. Bowel Dis. (2019).

23. A. Assa, M. Matar, D. Turner, E. Broide, B. Weiss, O. Ledder, A. Guz-Mark, F. Rinawi, S. Cohen, C. Topf-Olivestone, R. Shaoul, B. Yerushalmi, R. Shamir. Proactive monitoring of adalimumab trough concentration associated with increased clinical remission in children with Crohn’s disease compared with reactive monitoring. Gastroenterology, 157 (2019).

24. J.L. Lyles, A.A. Mulgund, L.E. Bauman, W. Su, L. Fei, D.L. Chona, P. Sharma, R.K. Etter, J. Hellmann, L.A. Denson, P. Minar, D.M. Dykes, M.J. Rosen. Effect of a practice-wide anti-TNF proactive therapeutic drug monitoring program on outcomes in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. (2020).

25. R.C. Ungaro, A. Yarur, J. Jossen, B.L. Phan, E. Chefitz, P. Sehgal, K. Kamal, A. Bruss, P. Beniwal-Patel, C. Fox, A. Patel, B. Bahur, A. Jain, D. Stein, S. Naik, M.C. Dubinsky. Higher trough vedolizumab concentrations during maintenance therapy are associated with corticosteroid-free remission in inflammatory bowel disease. J. Crohn’s Colitis (2019).

Похожие статьи

shares